论文部分内容阅读
顺铂(cis-platin)抗癌作用的发现及其在世界范围内广泛的临床应用,成功推动了抗癌金属配合物的研究。设计、合成结构新颖的具有抗癌活性功能的无机和有机配合物,成为药物化学领域最富有挑战性的课题之一。DNA是生物体中最重要的遗传物质,它在遗传信息的储存、复制及转录中都具有非常重要的作用,基于许多抗癌药物是以DNA为靶点,本论文首先以草酰胺无机金属配合物与DNA的相互作用研究为切入点,以寻找高效、低毒的抗癌活性金属配合物为主要目标,设计、合成了新型不对称草酰胺配体,并分别以其和实验室原来已经合成的对称草酰胺配体作为桥联配体合成了一系列桥联过渡金属多核化合物；其次,作为金属类药物的另一个方面有机金属类,我们选择了与铂具有某些共性(如氧化态相似)的有机锡化合物作为切入点,用从生物化学和药理学的角度看与人体生命物质密切相关,且具有复杂可变配位行为的含氮原子或带有氨基取代基的芳香环一元羧酸和配位点较多的多元羧酸配体,设计合成了一系列新型的有机锡化合物。对于以上两类化合物分别采用元素分析、红外光谱、电子光谱等手段进行了表征,用单晶X-射线衍射手段测定并解析了其中的十五个化合物单晶结构,研究了影响它们结构的因素；在此基础上采用光谱法和电化学法等方法,从分子水平上研究了这些过渡金属多核化合物与DNA的相互作用；应用SRB法从细胞水平上测定了以上所有化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)及其它一系列肿瘤细胞株的体外细胞毒活性。本论文主要包括以下四个方面的工作：一、设计并合成了1个对称草酰胺配体N,N’-双(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H2dmapox) (L1),与2个结构新颖的不对称草酰胺配体,N-(2-羧基-4-C1苯氨基)-N’-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob) (L2),N-(2-羧基5-Cl苯氨基)-N’-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob) (L3),采用质谱、核磁、红外、元素分析和X-ray单晶衍射等方法对其结构进行了表征,后两种为新化合物。二、由已合成的草酰胺配体做桥联配体,通过变换合成方法,调控金属离子的种类、物料配比、端基配体、抗衡阴离子、溶剂等条件实现了配合物种类、结’构和配位方式的多样性,成功地合成了一系列新化合物,培养得到了其中6个化合物的单晶：{Cu2(dmapox)(OH)2(ClO4)(H2O)·H2O}n (1) [Cu2(Pya)2(CH3OH)2]·(H2dmapox) (2)、[Cu2(dmapob)(phen)]2·(ClO4)2 (4)、[Cu3(dmapob)2(H2O)(CH3OH)]2·2CH3OH (5)、{[Cu2(dmapob)2Mn(H2O)]2·2H2O}n (6)、{Mn(phen)2[Cu(dmapob) (C104)]·2H2O (7);由选取的芳环羧酸配体通过调控物料配比、温度、溶剂等条件成功地合成了8个新颖的有机锡化合物：[Sn(aiba)Ph3] (8)、[Sn4(nBu)8(aiba)O2] (9)、[Sn4(nBu)8(amca)O2] (10) [nBu3Sn(apca)]n(11)、{[(Ph3Sn)4(1,2,4,5-btca)]}n (12)、[(Ph3Sn)4(1,2,4,5-btca)] (13). [(nBu3Sn)16(1,2,4,5-btca)6]}n(14)、{[Ph3Sn(DMF)]2(1,4-atpc)} (15)。采用不同的培养方法分别得到了质量较好的单晶,解析了化合物的单晶结构,确定了化合物中金属原子的配位环境,研究了氢键、芳环堆积等弱相互作用在构筑化合物晶体结构中发挥的重要作用。三、采用紫外光谱、荧光光谱、粘度法及电化学方法等研究了草酰胺无机金属多核化合物与鲱鱼精DNA的相互作用,判断了化合物与DNA之间相互作用的模式并确定了它们相互作用的强度。研究表明,配体(L2)和(L3)与DNA可能以部分插入模式相结合；化合物(4)～(7)与DNA之间主要是插入作用模式；而化合物(1)～(2)则主要是以沟槽模式与DNA发生相互作用的。在此基础上,分析了化合物自身结构和化合物与DNA相互作用模式及强度间的联系,初步研究了这些化合物与DNA相互作用的构效关系。四、采用SRB法分别对以上多核无机和有机金属化合物进行了体外细胞毒活性测试,初步分析了化合物结构和研究结果表明,部分化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)、人肺腺癌细胞(A549)、P388(白血病)、MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)中的一种或几种肿瘤细胞株表现出较强抑制活性,其中草酰胺配合物中(6)的抑制肿瘤细胞株SMMC-7721和A549活性最为显著,对两种肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)分别为86和71ng/mL。有机锡配合物中(8)、(9)、(10)、(12)和(14)的活性尤其明显,对多数肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)都达到了纳克级。上述工作不仅丰富了无机药物化学的研究内容,而且为高效、低毒的无机抗癌药物的设计与合成提供了非常有价值的参考信息。