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学习和记忆是大脑的基本功能,其中消退学习是生物体适应复杂环境变化的保障。许多脑疾病,如焦虑症,都与消退学习障碍密切相关。基于习得性恐惧记忆的消退学习(即恐惧消退)机制研究一直是神经科学的热点。恐惧消退与海马、内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex,mPFC)、基底外侧杏仁核(basolateral amygdala,BLA)等组成的神经环路及相关连接的动态变化紧密相关。然而,在上述神经环路中,介导恐惧消退的环路可塑性及其分子基础并不清楚。酸敏感离子通道(acid-sensing ion channels,ASICs)是一类胞外质子门控的阳离子通道,中枢神经系统主要分布ASIC1a亚型。ASIC1a主要位于突触后膜,可被突触传递过程中酸性囊泡释放的质子激活,参与突触信号传递及可塑性,并贡献于学习与记忆调控。然而,ASIC1a是否参与恐惧消退及相关神经环路的可塑性调节机制仍不清楚。基于此,本课题主要研究ASIC1a在恐惧消退中的作用,并探讨其机制,为恐惧异常的相关病症提供临床预防和治疗的新思路。首先,我们重新确证了ASIC1a参与恐惧获得的决定性作用。ASIC1a基因全身敲除或在BLA条件性敲除(conditional knockout,cKO)皆导致恐惧学习严重受损。然而,在腹侧海马(ventral hippocampus,vHPC),ASIC1a cKO不影响恐惧记忆获得,但严重损害了恐惧消退;脑区定点给药抑制vHPC的ASIC1a活性损害了恐惧消退,但在BLA无此效应。因此,vHPC的ASIC1a在恐惧消退中发挥着特异的关键作用。为了探索ASIC1a影响恐惧消退的机制,我们利用RNA测序对消退学习后vHPC组织进行全转录组分析。检测结果提示,脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是ASIC1a调节恐惧消退的潜在关键分子。荧光定量PCR和酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)证实:消退学习后vHPC组织中BDNF的mRNA和蛋白含量显著上调,而vHPC的ASIC1a cKO可抑制其上调。在vHPC,BDNF基因过表达可逆转ASIC1a cKO小鼠的恐惧消退缺陷,说明vHPC的ASIC1a可能通过影响BDNF表达而参与恐惧消退调控。接着,我们利用光遗传技术联合脑片电生理记录探索vHPC的ASIC1a影响恐惧消退的神经环路可塑性机制。我们发现,恐惧消退可引起vHPC-mPFC(后者进一步分为下边缘皮质(infralimbic cortex,IL)和前边缘皮质(prelimbic cortex,PL)两个亚区)神经环路不同投射特异的适应性改变,vHPC的ASIC1a cKO则严重损害了这种消退学习引起的突触功能改变。具体表现为:(1)恐惧消退学习显著增强了vHPC-IL投射的突触前递质释放能力和突触后NMDA受体功能,然而对于vHPC-PL投射这些指标在消退学习后都降低;(2)vHPC的ASIC1a cKO严重损害了以上所述的消退学习后vHPC-IL和vHPC-PL投射的突触功能改变。在离体水平,BDNF孵育mPFC脑片可逆转vHPC的ASIC1a cKO对消退学习后vHPC-IL投射突触后NMDA受体功能的影响,但对vHPC-IL和vHPC-PL投射突触前递质释放无显著影响。在体行为学实验发现,向mPFC灌流BDNF也能逆转vHPC的ASIC1a cKO所引起的恐惧消退缺陷。然而,干预mPFC的ASIC1a对恐惧消退无显著影响,说明vHPC-mPFC环路突触前神经元的ASIC1a通过BDNF信号调控恐惧消退。最后,运用基因过表达或药理学激活的策略增强vHPC的ASIC1a功能可促进恐惧消退,这说明ASIC1a可能是临床治疗恐惧异常等疾病的潜在药物靶点。总体而言,我们得出结论:ASIC1a可通过BDNF信号调节消退学习相关联的vHPC-mPFC环路可塑性,特别是增强vHPC-IL投射突触后的NMDA受体功能,并贡献于恐惧消退。