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米勃龙(Mibolerone)为一高药效低副作用同化激素类药物,其物理常数、光谱性质、具体合成方法却未见文献报导。本文研究了米勃龙(Mibolerone)及其中间体甲基诺龙,以及甲基诺龙的6位脱氢化合物的合成工艺。中间体和目标化合物的结构通过红外光谱(IR)、碳13核磁共振谱(13CNMR)、氢核磁共振谱(1HNMR)、质谱(MS)等现代物理方法进行表征并对质谱裂解机理进行了探讨。 在综合文献的基础上设计了两条合成路线。其一是以碱性脱羧物(化学名称为雌甾—5(10)—烯—3,17—二酮)为原料,以甲醇选择性保护3位羰基,然后以甲基锂对17位羰基进行甲基化反应引入17—甲基即得甲基诺龙,然后以四氯苯醌与甲基诺龙发生脱氢反应引入6位双键,再以二甲基铜锂对甲基诺龙的6位脱氢化合物发生Michael加成反应得到目标化合物。第二条路线关于甲基诺龙、目标化合物的制备同第一条路线。所不同是关于甲基诺龙的6位脱氢化合物的制备,此方法是以氮溴代丁二酰亚胺(NBS)上溴,然后脱溴化氢引入甲基诺龙的6位双键。 对甲基诺龙的合成工艺进行了研究。传统工艺中是以酸性脱羧物为原料,以原甲酸三乙酯选择性保护3位羰基,这步收率仅为42%。在新工艺中,以甲醇选择性保护碱性脱羧物的3位羰基,其收率高达100%。甲醇价廉易得,反应条件温和,易操作。甲基诺龙的制备过程中,分别研究了以无水乙醚、四氢呋喃及苯和无水乙醚混合溶剂作为反应体系时对合成收率的影响,其收率分别为32%、41.3%、37%,确定了四氢呋喃为最佳溶剂体系。同时,以甲基锂试剂代替甲基碘化镁对17位羰基的反应,收率由37%提高到51%。 对6位脱氢化合物的合成工艺进行了研究。甲基诺龙的6位脱氢反应是以四氯苯醌直接脱7位的氢原子引入双键,收率高达64%。在盐酸催化下,分别研究了以叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃为溶剂体系,其收率分别为24%、56%、64%。同时,研究了以NBS的方法引入甲基诺龙的6位双键,在实验中发现3位羰基选择性保护反应收率低,仅为42%,溴化时通过薄层色谱板(TLC)观察发现副产物多,后处理困难。 目标化合物米勃龙的合成工艺研究。以无水四氢呋喃为溶剂,使二田基铜锉与6位脱氢化合物发生麦克尔(Michael)1,6一共扼加成反应直接得到目标分子米勃龙,收率为50%。 这条合成路线总收率为16.3%,优化了反应条件,缩短了合成工艺,作进一步的深入研究最终可望作为商业化的工艺路线。