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背景和目的：原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)是一种常见的恶性肿瘤,高居世界肿瘤谱的第三位。在我国肝癌的发病率28.17/10万,死亡率为25.84/10万,居我国恶性肿瘤死亡率的第三位,并且呈逐年上升趋势。在部分肝癌高发的地区其发病率和死亡率甚至跃居第一位。PLC的具体病因和发病机制仍不明确,普遍认为是多因素、多途径、多步骤共同作用的结果。有研究结果显示PLC与DNA的损伤修复机制的缺陷有关,与抑癌基因的失活有关。NBS1是一种DNA损伤修复的基因,位于人染色体的8q21,全长50kb,包含16个外显子,序列变异性大。它编码的Nbs1蛋白参与了DNA双链断裂(DNA double-strand break, DSBs)的修复。DNA断裂尤其是DNA发生双链的断裂可使乙肝病毒(Hepatitis B virus, HBV)的整合效率明显提高。NBS1基因碱基的突变可以导致其编码的Nbs1蛋白功能缺陷,从而引起对基因修复能力的下降。研究表明NBS1基因突变是白血病、淋巴瘤、结肠癌等多种肿瘤的危险因素。TP53作为抑癌基因亦参与了多种肿瘤的发生发展；而包括MDM2、p14AR(p4ARF启动子甲基化及纯合型缺失)等TP53通路分子的基因异常在肿瘤组织中同样也发生改变。在本研究中,我们探讨了NBS1基因突变在PLC组和同时以肝硬化为对照组中是否存在差异,以及在PLC组织中NBS1基因突变是否同时伴有TP53通路分子遗传学改变。方法：通过聚合酶链反应-单链构象多态性方法(PCR-single strand conformation polymorphism, PCR-SSCP)及直接测序的方法,筛查82例PLC组织中NBS1突变情况,其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)64例,肝内胆管细胞癌(cholangiocellular carcinoma, ICC)18例,以肝硬化肝组织为对照组。同时检测PLC组织中TP53突变情况,并利用差异聚合酶链反应(poly-chain reaction, PCR)检测PLC组织中MDM2扩增、p14ARF纯合型缺失及利用甲基化特异性PCR(methylation-specific PCR, MSP)检测PLC组织中p14ARF启动子的甲基化。结果：在64例HCC发现7例(7/64,10.9%)NBS1的错义突变,在18例ICC中发现2例(2/18,11.1%)NBS1错义突变,而在89例对照中只有1例同义突变,差别有统计学意义(P<0.05)。9例携带NBS1突变的PLC中有8例(8/9,88.9%)同时携带至少1种TP53通路分子遗传学改变,而在73例未携带NBS1突变的PLC组织中发现有37例(37/73,50.7%)同时携带有TP53通路分子遗传学改变,差别有统计学意义(P<0.05)。结论：NBS1基因突变在PLC中高于对照组,在发现NBS1突变的PLC组织其TP53通路分子遗传学改变包括TP53本身突变、MDM2扩增、p14ARF纯合型缺失和p14ARF甲基化亦高于未发现NBS1突变的PLC组织。结果显示在PLC存在NBS1突变且和TP53通路分子遗传学改变有关,两者可能呈协同关系。