【摘 要】
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如何克服肿瘤细胞原发性和继发性耐药对肿瘤化疗疗效的制约,对于临床抗肿瘤化疗实践而言是一个巨大挑战。肿瘤化疗失败的主要原因是缺乏在给药前对药物有效性(即化疗敏感性和
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如何克服肿瘤细胞原发性和继发性耐药对肿瘤化疗疗效的制约,对于临床抗肿瘤化疗实践而言是一个巨大挑战。肿瘤化疗失败的主要原因是缺乏在给药前对药物有效性(即化疗敏感性和/或化疗副作用)进行准确评估的手段。通过在基因或基因组水平上对肿瘤细胞耐药的分子机制阐明,再结合相关的临床治疗验证,继而发展出相关高效的诊疗手段,以期将可能的受益者从患者人群中筛选出来,是成功进行个体化(或合理化)抗肿瘤化疗的关键。肝细胞肝癌是一种进展快且预后凶险的恶性肿瘤,尤以其对常规化疗药物的耐药性高而恶名远扬。我们通过对5-FU敏感性有百倍差异的两种肝癌细胞系的DNA甲基化组学和microRNA(miR)基因组学的分析研究,发现了一批可能介导肝癌细胞5-FU抗性的miR候选基因。进一步研究表明,miR-193a-3p在肝癌细胞对5-FU抗性中起着关键作用。miR-193a基因在QGY-7703中高度甲基化,miR-193a-3p低表达,QGY-7703细胞对5-FU敏感(IC50=0.39ug/ml)；在miR-193a基因去甲基化的SMMC-7721细胞中,miR-193a-3p高表达,SMMC-7721对5-FU不敏感(IC50=41.01ug/ml)。系统开展的细胞和裸鼠肿瘤模型水平上的实验表明,通过miR-193a-3p mimic转染QGY-7703和antagomir转染SMMC-7721逆转了miR-193a-3p的水平,也逆转了细胞对5-FU的敏感性及在裸鼠中的成瘤能力。siRNA介导的miR-193a-3p靶基因—FRS2(一种重要的mRNA剪切因子)的沉默可以再现mimic转染QGY-7703所有的表型特征。我们的研究阐明了造成肝癌细胞对5-FU耐药的一种新机制。这涉及到DNA甲基化调控miR-193a的表达,miR-193a-3p抑制SFRS2的表达和SFRS2调节Caspase2的促凋亡和抗凋亡两种剪切形式的表达等多个环节。已开展了的临床研究提示,SFRS2表达水平高低对肝癌的预后和5-FU化疗敏感性的有一定预警价值。这些发现可为未来肝细胞肝癌5-FU化疗合理性的研究提供有价值的靶点。
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