一、研究背景与目的幽门螺杆菌(Hp)已被证实是消化性溃疡发生及复发的重要病因,在过去的15年里经典的Hp根除方案被广泛应用,导致Hp的感染率显著下降。最近有学者报道Hp阴性、与NSAIDs无关的消化性溃疡——特发性溃疡在西方国家有增多的趋势,北美的研究显示约11%～44%的消化性溃疡属于Hp阴性的特发性溃疡,香港的研究也表明其发病率有增多趋势,但欧洲部分地区的发生率仍小于10%。目前关于Hp阴性的溃疡在出血病人中的比例高低仍存在争议,也缺乏亚洲的大宗临床研究数据,我国随着人民群众生活质量的提高和Hp根除的广泛开展,也存在Hp感染率逐步下降的趋势,但这是否影响到Hp相关溃疡的重要并发症之一——消化道出血的发病还未可知,Hp阴性溃疡在消化性溃疡出血中的确切比例也不清楚。因此,本项临床研究的首要目的是通过开展国内的多中心临床研究,观察Hp阴性溃疡出血在整体溃疡出血中的比例,同时以非出血性溃疡为对照,明确Hp感染与溃疡出血的相关性,并比较Hp阴性和阳性溃疡出血是否存在溃疡形态、数目、部位和预后的差异。其次,对于出血期间究竟应该采用何种方法诊断Hp感染,急性出血是否降低RUT和组织学的敏感性,延迟的Hp检测是否必要,长期以来没有统一认识。因此,本研究的次要目的是观测在初次检测Hp阴性的溃疡出血病例中,究竟有多少病例在1月后的复查中转变为Hp阳性,探讨Hp复查检测的必要性。二、研究方法包括国内26家研究中心,每个中心预期完成80例经急诊内镜诊断为胃溃疡或/和十二指肠溃疡合并出血的患者,年龄18~65岁,男女不限。同时完成80例不伴出血的胃溃疡或/和十二指肠溃疡患者作为对照组。共计160例,研究组至少于第12月时随访1次,部分病例随访2次(初次Hp检测阴性者),对照组不必随访。胃镜检查:胃镜检查过程中发现消化性溃疡,立即取胃窦黏膜2块和胃体1块标本,其中胃窦黏膜1块行快速尿素酶检测(RUT),胃窦和胃体各1块置入福尔马林液中待组织学检查。胃溃疡患者另行常规活检排除癌变。内镜下溃疡活动性出血按照Forrest分级,检查过程中至少留存2张溃疡照片,并详细描述溃疡的数目、形态、大小和部位并填CRF,包括NSAIDs用药史,并详细记录溃疡的数目、形态、大小和部位。幽门螺杆菌感染的诊断:组织学检查采用常规HE染色和吉姆萨染色,若有条件可采用Warthin-Starry银染。内镜检查1周后依据RUT和组织学结果,其中任何1项阳性判断为Hp感染,全部两项阴性判断为Hp阴性。对于初次检查Hp阴性者,于1月后进行UBT检测,排除初次检测的“假阴性”可能,各中心可根据实际情况选用13C或14C其中一种。统计学方法:所有CRF数据采用Epidata软件统计录入,由SAS统计软件分析。率的比较采用χ2检验,计量资料比较采用t检验或Fisher精确概率分析,以0.05为显著性界限。三、研究结果:在可供分析的617例病人中,溃疡出血组(n=263)和对照组(n=354)在性别比例、平均年龄、身高和体重等一般状况方面及Hp感染史均无显著的统计学差异(P>0.05)。两组均无近期使用过NSAID药物的病例。.在溃疡出血组中,有7.3%的病例合并有心血管或呼吸系统的慢性疾病,而单纯溃疡组仅有2.8%的病例合并上述慢性疾病(P<0.05)。在溃疡出血病例中,单纯以呕血或黑便为主要上消化道出血表现的比例分别为3.8%和73.4%, 22.8%患者同时具有呕血和黑便的临床表现。在伴随症状方面,单纯溃疡组以腹痛为主要表现,腹痛的发生率为82.8%,而溃疡出血组的腹痛发生率为55.1%,显著低于对照组(P<0.001)。Hp阴性的消化性溃疡与出血的关系:在263例溃疡合并出血的病例中, Hp阳性率为61.2%,其余38.8%的病例均为非Hp-非NSAID溃疡导致的消化道出血,表明我国Hp阴性的溃疡出血比例较高。而且单纯溃疡组的Hp阳性率仍较高,达到87.9%,显著高于溃疡出血组的Hp阳性率(χ2检验,P<0.001),表明Hp阴性的消化性溃疡更容易并发出血。Hp阴性消化性溃疡的临床特点: Hp阴性溃疡患者的发病年龄、出现呕血的比例与Hp阳性溃疡无显著统计学差异(P>0.05)。但Hp阳性的溃疡出血发生复合溃疡的比例为7.5%,显著高于Hp阴性的溃疡出血者(1.0%,χ2检验P<0.05)。Hp阳性或阴性溃疡出血,均以十二指肠球部溃疡居多,分别占78.9%和74.5%,而胃溃疡仅为28.6%和26.5%。在十二指肠球部溃疡中,Hp阳性和阴性溃疡均以球部前壁发生最多,分别为48.4%和44.1%,其次为球部大弯侧(17.4%和17.6%),球后溃疡罕见,在胃溃疡中,溃疡出血的常见部位是胃窦,其次是胃角。发生出血的总体溃疡直径在Hp阳性和阴性组之间亦无显著统计学差异(0.78±0.45cm vs 0.75±0.37cm,P>0.05)。Hp阴性者的Forrest III级比例均低于Hp阳性者。在十二指肠溃疡出血中,85.5%的Hp阴性患者为Forrest III级,而Hp阳性者中这一比例高达92.1%。在胃溃疡出血中,Hp阴性和Hp阳性组Forrest III级所占比例分别为74.1%和87.6%。上述结果表明,Hp阴性的溃疡可能更易合并血管出血、活动性出血等预后严重的消化道出血。Hp阴性的出血性溃疡复查结果:初次检测Hp为阴性的消化溃疡出血病例中(n=102), 97例患者于1月后接受了Hp感染的再次检测,采用13C或14C-尿素呼气试验,结果无1例病例发现Hp阳性。四、结论:通过此项在国内首次开展的前瞻性、多中心的病例对照研究,发现我国目前Hp阴性溃疡在消化性溃疡出血中的比例逐步增高, Hp阴性溃疡可能更容易并发出血,这一结论对胃肠病学临床有较大的指导意义。Hp阴性的溃疡出血与Hp阳性的溃疡出血临床特点差别不显著,但是Hp阴性溃疡一旦出血,严重程度要高于Hp阳性的溃疡出血,多合并活动性出血、血痂形成等表现,可能在短期内再次出血。在出血期间Hp感染的检测方法上,快速尿素酶实验和组织学联合检测仍可以作为检测的金标准,在出血停止后1月进行呼气试验的复查显得没有必要,没有发现因出血期间进行Hp检测而造成“假阴性”的结果,同时也证实在我国目前Hp阴性溃疡在消化性溃疡出血中占有较高的比例。