背景：2002年国际尿控协会(International Continence Society, ICS)将膀胱过度活动症(overactive bladder, OAB)定义为一种以尿急症为特征的症候群,常伴有尿频和夜尿症状,可伴或不伴有急迫性尿失禁,未能找到尿路感染、代谢紊乱等病理性改变。Irwin等按2002年ICS定义对加拿大、德国、意大利、瑞典、英国五个国家≥18岁的人群进行OAB流行病学调查,发现女性OAB的患病率为12.8%,男性为10.8%。流行病学调查数据显示,我国18岁及以上人群OAB的总体患病率为5.9%,患病率随着年龄的增长逐步增高,在40岁及以上的人群达11.3%。OAB可对患者的生命质量、社交活动、职业发展等带来负面影响,对生命质量的影响大于糖尿病,增加了患者跌倒和骨折的风险,还可能导致患者出现抑郁、焦虑等精神问题。OAB对女性患者的负面影响比男性患者更大,1/4的女性在一生中抱怨过尿频、尿急、夜尿症状影响她们的生活,其中20% 30%是55岁以上的患者。有研究报道OAB在女性身体状态、精神健康、感情状况等方面造成的负面影响要重于糖尿病,影响女性的性生活,使其对婚姻的满意度下降。此外,OAB加重了患者的经济负担,给社会带来了巨大的经济支出。2007年仅德国每年OAB花费的费用高达39.8亿欧元；在美国2007年25岁以上成人OAB和相关的尿失禁的支出为659亿美元,2015年估计达到762亿美元,2020年估计达到826亿美元。OAB是一个患病率高,对人类及社会危害性大的疾病。大量的研究集中在OAB流行病学、发病机理、不同治疗的效果及新的治疗方法上。而且大多数研究都未能按不同性别来进行,导致很多结果有较大差异。男、女性OAB患者症状特点不同,据报道男性OAB患者逼尿肌过度活动(detrusor overactivity, DO)发生率高达69%,女性DO发生率为44%；急迫性尿失禁在女性OAB患者中发病率高达40%,在男性OAB患者中发病率为20%。为避免得到相差太大甚至矛盾的研究结果,也为了使研究结果更加接近临床,已有研究者建议对OAB患者研究按性别分开进行。流行病学调查对OAB的症状特点作了大量的研究及评估,但流行病学调查是基于大样本的人群进行的,无法对OAB做出准确的诊断,所得出的数据对于临床诊疗意义有限。因此,研究临床确诊的女性OAB患者的临床症状特点很有必要,对于临床参考价值更大。流行病学的调查发现随着年龄的增长OAB患病率升高,但是随着年龄的增大,OAB症状有没有加重?干、湿性OAB临床症状是否有区别?均有待进一步研究。OAB发病机制尚不明确,有研究者指出膀胱感觉敏感及DO可能与OAB的发病机制有关。尿动力学检查是目前唯一能够检测膀胱感觉及是否合并DO的方法。有研究者认为尿动力学检查是对OAB症状的客观描述,可以体现及还原患者的OAB症状,帮助临床医生客观了解患者的膀胱感觉、最大膀胱测压容量及有无合并DO,协助临床医生制定治疗方案,避免不必要的手术及治疗,减轻病患的经济负担。研究女性OAB患者尿动力学特点,有助于临床医生对于OAB症状严重程度的了解,更好的诊断和治疗。干、湿性OAB尿动力学特点,以及有无DO的女性OAB患者临床症状及尿动力学是否有区别,目前尚有争议,需要更多的研究。由于OAB发病机制不清楚,病因不明确,治疗方法虽多,但难以治愈。目前治疗原则主要是减轻症状、改善患者的生命质量。治疗方法包括行为疗法、口服药物治疗、骶神经调节、手术治疗等。美国泌尿外科协会(American Urological Association, AUA)推荐行为疗法需与口服药物联合使用(C级推荐)。口服药物在缓解症状的同时,也常带来不良反应,这些不良反应和药物疗效欠佳是导致患者停药的主要原因。骶神经调节已被证实有效,但具有侵袭性大,更加费时,昂贵,以及不便于普遍开展的缺点。手术治疗主要是膀胱扩大成形术,因手术创伤大,不可逆,目前仅适用于严重低顺应性膀胱,膀胱容量小,危害上尿路功能患者。A型肉毒毒素(Onabotulinum toxin A,Onabot A)逼尿肌注射是一种相对有效、创伤小、安全的治疗方法。Chapple等报道了一个大型、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,研究对象为3日内急迫性尿失禁次数超过3次,每日排尿次数超过8次,且对抗胆碱能药物无效的OAB患者,分别采用100U的Onabot A逼尿肌注射及安慰剂对照治疗,Onabot A组277例,安慰剂组271例,12周后Onabot A组尿失禁次数较安慰剂组减少,OAB症状较安慰剂组改善,生命质量明显提高,且未见严重副反应。作者认为100U的Onabot A逼尿肌注射能明显改善OAB患者症状,提高患者生命质量,且该药物治疗安全,耐受性好。但是,Onabot A注射的部位、剂量以及作用持续的时间均需进一步的研究。目前的研究,尚无有效的证据证明Onabot A在膀胱的哪个部位注射能取得最佳的治疗效果。Schurch等认为Onabot A的注射部位应该避开三角区,因为三角区注射可能会导致膀胱输尿管反流。而也有研究者认为膀胱三角区注射不会引起膀胱输尿管反流,膀胱大部分的感觉神经末梢和传入神经在三角区,三角区注射对于缓解尿频、尿急的症状更有效果。目的：基于上述原因,本研究通过前瞻性研究,分析临床确诊的女性OAB患者的临床症状及尿动力学指标,比较不同年龄、有无急迫性尿失禁、有无DO的女性OAB患者临床症状及尿动力学指标的区别。为临床选择不同治疗方案提供参考和依据。并对于常规治疗无效的女性难治性OAB患者采用Onabot A膀胱内逼尿肌及逼尿肌加三角区注射的治疗方法,比较这两种注射方法的有效性及安全性,为治疗女性难治性OAB提供一个有效的、安全的新方法。研究方法：1、本研究为前瞻性研究。纳入标准：①女性,年龄≥18岁：②有尿急症状,伴或不伴急迫性尿失禁(Urgency Urinary Incontience, UUI)、尿频、夜尿增多症状；③病程超过3个月；④神经系统体检、尿常规、尿培养检查正常,泌尿系B超检查未见异常；⑤签署知情同意书。排除标准：①伴有泌尿系结石患者、②活动期尿路感染患者、③结核患者、④肿瘤及糖尿病患者；⑤压力性尿失禁(Stress Urinary Incontinence. SUI)或以SUI为主的混合性尿失禁患者；⑥神经源性膀胱患者；⑦妊娠期妇女；⑧近2月内接受过针对OAB症状治疗：如行为疗法、口服M受体阻滞剂治疗；⑨研究者认为不适合参与本试验者。收集患者年龄、病程、既往病史等一般资料,指导记录3天排尿日记,行OABSS(overactive bladder syndrome score, OABSS)及QOL(quality of life index, QOL)评分；分析患者年龄、病程、临床症状。并以40岁年龄分界,对不同年龄组女性OAB患者临床症状及OABSS、QOL评分比较；按患者有无UUI分组,对两组患者临床症状及OABSS、QOL评分比较。2、对上述女性OAB患者使用Andromeda尿动力仪行尿动力学检查,记录最大自由尿流率(maximum flow rate, Qmax)、排尿量(Voided volume, Vv)、剩余尿量(postvoid residual, PVR)、有无DO、初始尿意容量(volume at first desire, VFD)、急迫尿意容量(volume at urgent desire, VUD)、最大膀胱测压容量(maximal cystometric capacity, MCC)。分析患者尿动力学指标特点,并以40岁年龄分界,比较不同年龄组女性OAB患者尿动力学指标；按患者有无UUI分组,比较两组患者尿动力学指标；根据患者有无DO分组,比较两组患者的临床症状及尿动力学指标特点。3、选择在研究者医院就诊的女性难治性OAB患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②有尿急症状,伴或不伴UUI、尿频、夜尿增多症状；③病程超过3个月；④口服药物及其他常规治疗效果不满意或不能忍受其副作用者；⑤签署知情同意书。排除标准：①24小时排尿次数<8次：②尿流率<15ml/s或者残余尿量>50ml,或者膀胱出口梗阻者；③伴有泌尿系结石、感染、结核或肿瘤者：④SUI或以SUI为主的混合性尿失禁患者；⑤神经源性膀胱患者；⑥妊娠、哺乳期或拟于近期怀孕的妇女；⑦近2月内接受过M受体拮抗剂治疗者；⑧对Onabot A过敏者；⑨胃潴留、重症肌无力、严重的溃疡性结肠炎者；⑩正在服用抗凝药物及有出血性疾病者；11同时参与其他药物试验者;12研究者认为不适合参与本试验者。按1：1的比例制定随机数表,按治疗顺序分配随机号,将入选病人随机分入单独逼尿肌注射组(A组)以及逼尿肌加三角区注射组(B组)。行连续硬膜外麻醉,取Onabot A100u,溶于生理盐水30mL,A组注射入膀胱顶部、后壁、两侧壁的逼尿肌(膀胱三角区除外),共注射30针,每针1ml；B组注射入膀胱顶部,后壁,两侧壁的逼尿肌及三角区,其中三角区注射10针,每针lml,其余20针均匀分布于膀胱顶部、后壁、两侧壁的逼尿肌。注射部位避开双侧输尿管开口约0.5cm,尽可能均匀分布于膀胱各壁。分别在治疗前,治疗后1个月、3个月记录排尿日记：算出平均每日排尿次数、夜尿次数、尿急次数、尿失禁次数、平均每次排尿量。行OABSS评分及QOL评分,并行尿动力学检查评估,记录剩余尿量、初始尿意时膀胱容量、有无DO及最大膀胱测压容量。4、采用Excel软件输入统计结果,统计学分析采用SPSS19.0统计软件进行,计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用两个独立样本t检验,方差不等或计数资料组间比较采用秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。A型肉毒毒素注射后数据根据数据类型不同采用方差分析,以P<0.05为差异有显著性,P<0.01为差异极显著。结果：1、临床症状分析从2012年12月～2014年12月共入选109例女性OAB患者,其中<40岁75例,≥40岁34例。平均每日排尿≤7次4例(3.7%),8-14次41例(37.6%),≥15次64例(58.7%)；平均每日尿急次数≤1次7例(6.4%),2-4次41例(37.6%),≥5次61例(56%)；87.2%(95/109)的患者有夜尿症状,53.2%(58/109)的患者夜尿≥3次；21.1%(23/109)的患者有UUI症状；OABSS评分为4-15分,平均8.92±2.42分,其中0-5分9例(8.3%),6-11分87例(79.8%),12分以上13例(11.9%)；QOL评分4-6分,平均5.29±0.74分,其中0-4分18例(16.5%),5分41例(37.6%),6分50例(45.9%)。按年龄分组,比较患者各年龄组临床症状及OABSS、QOL评分的区别：≥40岁组UUI发生率明显高于<40岁组(40% vs12.16%,P=0.001)；≥40岁组OABSS评分明显高于<40岁组(9.83±2.83 vs8.49±2.08,P=0.006)。根据患者有无UUl分组比较,有UUI组年龄明显大于无UUI组(48.52±17.04 vs 35.59±11.02,P=0.002)；有UUI组OABSS评分高于无UUI组(11.83±2.23 vs 8.14±1.8,P<0.001)；有UUI组QOL评分高于无UUI组(5.70±0.64vs5.19±0.73,P=0.003)。2、尿动力学分析从2012年12月～2014年12月共入选109例女性OAB患者,Qmax 3～40ml/s,平均Qmax13.05±6.54ml/s,其中Qmax≤15ml/s77例(70.6%),Qmax15～25ml/s26例(23.9%),Qmax≥25ml/s6例(5.5%)。Vv100～420ml,平均185.90±85.59 ml,其中≤150m150例(45.9%),150-250ml34例(31.2%),>250ml25例(22.9%)；PVR0±-80ml,平均19.91±31.16ml。VFD17±230 ml,平均92.32±45.11ml。其中<50m1 24例(22%),51～100m154例(49.5%),>101ml 31例(28.4%)。VUD80～ 350ml,平均168.14±63.66ml,其中≤150m153例(48.6%),151～250m149例(45%),>250m17例(6.4%)。MCC110-480ml,平均259.81±93.67ml。其中MCC≤200ml38例(34.9%),MCC201～300ml40例(36.7%),>300ml 31例(28.4%)。无D097例(89%),有D012例(11%)。按年龄分为<40岁组和≥40岁组,对两组的上述指标进行比较：≥40岁组DO的发生率要高于<40岁组(P<0.001)。根据患者有无UUl分组,比较两组患者的尿动力学指标。有UUI组DO的发生显著高于无UUI组(P<0.001)。根据患者有无DO分组,比较两组患者的临床症状及尿动力学指标。有DO组的年龄显著大于无DO组(57.00±18.19 vs36.01±10.90,P=0.002)；有DO组的OABSS评分显著高于无DO组(13.00±1.76 vs8.41±1.97,P<0.001)；有DO组的QOL评分显著高于无DO组(5.92±0.29 vs5.22±0.74,P<0.001)；有DO组的Vv显著少于无DO组(120.83±72.39 vs193.95±83.95,P=0.005)；有DO组的MCC显著少于无DO组(170.17±78.16 vs266.91±93.35,P=0.001)。3、Onabot A的治疗效果和安全性分析选择2012年10月～2014年10月期间,在研究者医院就诊的女性难治性OAB患者共40例,其中A组20例,B组20例。A组和B组的年龄、病程、体重经方差齐性检验表明方差齐,经双侧t检验表明无统计学差异；A、B两组术前平均每日排尿次数、平均每次排尿量、夜尿次数、尿急次数、VFD、MCC、 OABSS评分、QOL评分经方差分析,两组无统计学差异,证明两组患者具有可比性。3.1 A组治疗后1个月、3个月与治疗前比较：平均每日排尿次数、平均每次排尿量、夜尿次数、尿急次数、VFD、MC、OABSS评分、QOL评分均有明显改善,两组间差异显著(P<0.05),有统计学意义。3.2 B组治疗后1个月、3个月与治疗前比较：平均每日排尿次数、平均每次排尿量、夜尿次数、尿急次数、VFD、MCC、OABSS评分、QOL评分均有明显改善,两组间差异显著(P<0.05),有统计学意义。3.3 A组和B组治疗后同期相比：治疗后1个月B组每日排尿次数减少程度优于A组(41% vs 26.63%,P=0.007),治疗3个月两组平均每日排尿次数减少程度差异无统计学意义(38.86% vs 29.55%,P=0.160)；治疗一个月、三个月后B组尿急次数减少程度优于A组(82.59% vs 69.51%,P=0.037)、(85.72% vs 69.25%,P=0.001)；治疗一个月、三个月后B组夜尿次数减少程度优于A组(61.78% vs15.81%,P<0.001)、(55.22% vs 21.67%,P=0.002)。治疗一个月、三个月后B组平均每次尿量增加程度优于A组(195.14% vs 75.84%,P=0.002)、(201.39% vs84.77%,P=0.002)；治疗一个月、三个月后B组OABSS评分降低程度优于A组(46.70% vs 21.59%,P<0.001)、(45.95% vs 25.82%,P<0.001)；治疗一个月、三个月后B组QOL评分降低程度优于A组(72.68% vs 48.20%,P<0.001)、(75.92%vs 50.17%,P<0.001)；治疗一个月、三个月后两组的VFD增加程度无统计学差异(113.39% vs 227.24%,P=0.125)、(177.19% vs 270.21%,P=0.476)。治疗一个月后两组的MCC增加程度有统计学差异(90.17% vs 169.21%,P<0.05),治疗三个月后两组的MCC增加程度无统计学差异(102.48% vs 175.42%,P=0.056)。术后72小时拔除导尿管后A组2例、B组1例出现肉眼血尿,A组2例,B组3例出现排尿困难,无尿潴留。治疗后1月及治疗后3月复诊,未诉有排尿困难、尿潴留等不良事件。结论：OAB严重影响了女性患者的生命质量,随着年龄的增大,OAB症状更加严重,DO的发生率更高,有DO的女性OAB患者症状更重,生命质量更低。OnabotA膀胱逼尿肌及逼尿肌加三角区注射短期内可以取得良好的效果,无明显不良反应,逼尿肌加三角区注射疗效更佳,不良反应未见明显增加,不会引起膀胱输尿管反流,适合在临床推广使用。