骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种因骨密度下降,骨组织微结构损坏,而导致骨折风险增加的复杂性疾病。骨密度(bone Mineral density,BMD)已广泛地应用于骨质疏松症的临床诊断和骨质疏松性骨折的预测。关联分析可以鉴定到与性状相关的遗传变异、基因或者代谢物。然而关联分析仅仅提示遗传变异位点、基因或代谢物等与性状的相关性,疾病具体的发病机理还是需要基因或代谢物功能研究阐明。推断相关性状之间的因果关系是一种常见的生物学问题,然而这种问题并不能通过简单的回归分析和关联分析解决。因果推断,能够鉴定性状之间的因果关系。因此我们采用因果推断的方法鉴定与骨密度具有因果关系的基因或者代谢物。我们采用基因汇总数据的孟德尔随机化(Summary data-based Mendelian randomization,SMR)鉴定与骨密度具有因果关系的基因。该方法使用与基因表达相关性最显著的SNP作为工具变量,研究基因表达与BMD之间的因果关系。使用加权基因共表达网络研究新鉴定到的基因与已知基因之间的功能连接,并进一步在体外成骨细胞中验证该基因的功能。由于多个关于瘦素蛋白和骨密度相关性的观察研究结果并不一致。功能性研究表明,瘦素蛋白可以正调控也可以负调控骨密度。因而我们使用孟德尔随机化方法鉴定瘦素蛋白和骨密度之间的因果关系。由于通常代谢物的全基因组关联研究仅仅鉴定到少数几个独立的SNPs位点与血浆代谢物的浓度有关,这使得使用常规的孟德尔随机化方法鉴定代谢物与性状之间的因果关系时,功效比较低,而且对每一种代谢物都需要验证使用的工具变量是否有效,因此该方法不适合从代谢组中筛选与性状具有因果关联的代谢物。我们发展创新了一种复杂性状之间因果关系的推断方法,使用候选区域中最显著的SNPs代替Pickrell等人方法中的基于算法推断的因果SNPs,并将该方法用于鉴定代谢物和股骨颈骨密度的因果关系。我们使用SMR方法鉴定到两个基因(ASB16-AS1和SYN2)的表达可能会导致骨密度的变化。加权基因共表达网络发现基因ASB16-AS1与多个已知的骨质疏松风险基因共表达。在体外成骨细胞中过表达基因ASB16-AS1可以显著增加成骨细胞分化相关基因(BMP2和ALPL)的表达。之前的研究表明SYN2编码了突触蛋白,通过突触蛋白释放的谷氨酸盐可以直接促进成骨细胞的分化。孟德尔随机化方法发现遗传上导致的血液中瘦素蛋白浓度的升高可以显著降低腰椎骨密度(p=0.016)。瘦素蛋白对前臂骨密度和股骨颈骨密度的因果效应值不显著,并且,瘦素蛋白对全身骨密度整体无影响。在模拟实验中,当使用相同的数量的SNPs,新方法与原方法得到的因果统计值具有相似的分布,并且具有相似的功效。但是在实际情况下,由于候选区域中最显著的SNPs的数量比使用算法推断的因果SNPs的数量多,因此我们的方法可以使用更多的SNPs,具有更高的功效。使用我们的方法成功鉴定到10种血浆代谢物(nonadecanoate、1-stearoylglycerophosphoinositol、1-palmitoleoylglycerophosphocholine、leucylleucine、aspartylphenylalanine、ascorbate和4种未知代谢物)可以导致股骨胫骨密度的变化。本文鉴定到两个与骨密度变化有关的功能基因(ASB16-AS1和SYN2)。ASB16-AS1可能通过与已知基因的相关作用,在成骨细胞的增殖、分化中起着重要作用。血液中瘦素蛋白浓度增加可以导致腰椎骨密度降低,瘦素蛋白对不同部位骨密度的影响可能与该部位的骨成分有关。我们发展创新了一种因果推断方法,使之更适合代谢物与性状之间的因果推断。我们鉴定到许多血浆代谢物可能导致股骨颈骨密度的变化,这为骨质疏松症的发生机制提供了新的见解。