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研究目的1.通过理论研究明晰2型糖尿病认知功能障碍（diabetic cognitive dysfunction,DCD）中西医病理机制,探讨当归六黄汤治疗DCD的理论依据。2.通过观察当归六黄汤对DCD小鼠认知功能、海马神经元、糖脂代谢（空腹血糖、空腹血清胰岛素、胰岛素抵抗评价指数、肝脏油红O染色）、氧化应激指标（SOD、MDA、GSH-Px、CAT）、炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8）及IRS1/IPI3K/AKT信号通路蛋白表达的影响,探讨当归六黄汤对DCD的作用及机制。研究方法1.理论研究:通过对《黄帝内经》、古代中医经典及现代文献中DCD相关论述和研究的梳理,归纳其病因病机;分别从中、西医的角度对当归六黄汤进行组方分析,明确其治疗DCD的理论及物质基础;依据IRS1/PI3K/AKT信号通路对糖尿病和认知功能的调控作用,探讨当归六黄汤基于该通路治疗DCD的作用机制。2.实验研究:40只雄性C57 BL/6J小鼠随机分出6只作为正常对照组（Control）,普通饲料饲养。其余小鼠采用高脂饲料（D12492）饲养40天后,腹腔注射链脲佐菌素（STZ）（30mg/kg）,建立2型糖尿病（T2DM）小鼠模型。T2DM造模成功的小鼠于0、4、6、8、10周末行Y迷宫实验（自发交替反应、新臂识别）,进行认知功能的评估和DCD模型验证。DCD造模成功的小鼠随机分为4组,分别为模型组（T2DM）,当归六黄汤低剂量组（DLD-L）,当归六黄汤高剂量组（DLD-H）,盐酸多奈哌齐组（DNPZ）,每组6只,持续灌胃35d,T2DM组与正常对照组给予等体积生理盐水灌胃。Morris水迷宫（定位航行实验、空间搜索实验）观察小鼠空间学习记忆能力,海马组织苏木素-伊红染色（hematoxylin-eosin staining,HE）进行病理学分析;全自动生化分析仪检测DCD小鼠空腹血糖,酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）测定FINS含量,计算胰岛素抵抗评价指数,肝脏油红O染色观察DCD小鼠肝脏脂肪变化;紫外分光光度法测定海马组织中SOD、MDA、GSH-Px、CAT含量;ELISA测定海马组织中TNF-α、IL-6、IL-8水平;蛋白免疫印迹法（Western blot,WB）检测海马组织中IRS1、p-IRS1、PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达量。研究结果1.理论研究结果热郁于内,五脏柔弱,乃为消渴之机;郁热伤阴,阴虚精亏,髓海失充,脑府失养,为呆病之源。消渴之证,或因饮食,或因房劳,或感寒热,其病有火渴、热渴、阴渴、滞渴、虚渴之分,其位有上焦、中焦、下焦之别,总不过阴虚于内,火热由生之机;虚热郁内,或致肝郁,或致胃衰,或致痰蒙,或致血瘀,终致脑髓之变,病及元神,遂成痴呆。DCD以阴虚内热为本,或兼痰邪,或伴血瘀,或生热毒。其治疗以滋阴清热为要,辨五脏、益脑神、通脑络,结合行气、补血、化瘀、祛湿、解毒诸法。当归六黄汤滋阴清热的中医特性和抗胰岛素抵抗、调节糖脂代谢、抗炎、抗氧化的药理作用,结合IRS1/PI3K/AKT信号通路对DCD的调控作用,是当归六黄汤基于该通路治疗DCD的理论基础。2.实验研究结果2.1 Morris水迷宫:对照组小鼠行程轨迹清晰、简短,T2DM组小鼠轨迹混乱且漫长。与对照组相比,DLD-L组小鼠轨迹较清晰且行程缩短,DLD-H组小鼠行程明显清晰且显著缩短。与对照组相比,T2DM组小鼠逃避潜伏期明显延长（P＜0.01）;与T2DM组相比,当归六黄汤组小鼠逃避潜伏期缩短,且DLD-H组缩短更明显（P＜0.05）。与对照组相比,T2DM组小鼠穿越平台次数显著减少（P＜0.01）;与T2DM组相比,当归六黄汤组小鼠穿越平台次数增加,且高剂量组优于低剂量组（P＜0.05）。2.2海马神经元HE染色:对照组小鼠CA1区锥体细胞排列紧凑,形态饱满,核仁清晰,少见细胞坏死。T2DM组小鼠锥体细胞数量减少,排列紊乱,杂乱无章,细胞空泡样变,大量核固缩,细胞坏死量增多。较之于T2DM组,DLD-L组小鼠锥体细胞数量增多,排列稍规整,层次较清晰,坏死细胞减少,病理学改变较T2DM组改善;DLD-H组小鼠锥体细胞数量明显增加,排列规则,层次明显,坏死细胞明显减少,病理学改变较T2DM组明显改善。2.3糖脂代谢:与对照组相比,T2DM组小鼠FBG、FINS、HOMA-IR显著升高（P＜0.01）;与T2DM组相比,当归六黄汤组FBG、FINS、HOMA-IR水平降低（P＜0.05）,且DLD-H组降低更明显（P＜0.05）。DCD小鼠肝脏油红O染色切片显示:对照组小鼠肝细胞结构完整,未见明显脂化、坏死。相对于对照组,T2DM小鼠肝脏中有明显的脂肪浸润,可见大泡样脂滴。当归六黄汤组脂肪变性较T2DM组减轻,且DLD-H组改善更明显。2.4氧化应激:与对照组相比,T2DM组小鼠SOD、GSH-Px、CAT含量显著降低（P＜0.01）;与T2DM组相比,当归六黄汤组小鼠SOD、GSH-Px、CAT含量升高（P＜0.05）,且高剂量组优于低剂量组（P＜0.05）。与对照组相比,T2DM组小鼠MDA含量显著升高（P＜0.01）;与T2DM组相比,当归六黄汤组小鼠MDA含量降低（P＜0.05）,且DLD-H组降低更明显（P＜0.05）。2.5炎症因子:与对照组相比,T2DM组小鼠TNF-α、IL-6、IL-8水平显著升高（P＜0.01）;与T2DM组相比,当归六黄汤组小鼠TNF-α、IL-6水平降低（P＜0.05）,且DLD-H组降低更明显（P＜0.05）。与T2DM组相比,当归六黄汤组IL-8水平呈下降趋势,但未见显著性差异（P＞0.05）。2.6 IRS1/PI3K/AKT信号通路:与对照组相比,T2DM组IRS1、PI3K、AKT磷酸化表达显著降低（P＜0.01）。与T2DM组相比,当归六黄汤组IRS1、PI3K、AKT磷酸化表达升高（P＜0.05）,且高剂量组优于低剂量组（P＜0.05）。研究结论1.阴虚内热为DCD中医病机之根本,当归六黄汤滋阴清热的中医特性和药理作用契合DCD发病机制。2.采用高脂饮食结合腹腔注射STZ的方法建立糖尿病模型,Y迷宫验证存在认知功能减退,DCD造模成功。3.当归六黄汤能显著提高DCD小鼠空间学习、记忆能力,减轻海马神经元病理改变,改善认知功能。4.当归六黄汤能改善DCD小鼠糖脂代谢水平,减轻胰岛素抵抗,提高胰岛素敏感性。5.当归六黄汤能提高DCD小鼠海马神经元抗氧化能力,降低炎症因子,改善氧化应激和炎症反应。6.当归六黄汤能上调DCD小鼠海马组织IRS1/PI3K/AKT信号通路蛋白表达水平。