具有正确三维结构的蛋白质行使着生命活动的正常功能。而错误折叠蛋白质的积聚则会引发诸多致命性的误折叠病，如朊病毒病，二型糖尿病，老年痴呆症以及帕金森氏综合症。很多的实验技术都被用来测量淀粉样积聚体的精细结构，并提供了大量关于淀粉样纤维的静态结构的清晰图像。然而，一些研究成果表明肽链寡聚体本身而不是那些成熟的纤维对于活体细胞有毒性。另外，寡聚体还扮演着形成淀粉样纤维的成核种子。许多没有同源性的肽链都能形成形态接近的淀粉样纤维结构，肽链的这种能力可能是其的一种内禀属性。因而系统研究误折叠蛋白质的积聚过程具有非常重要的意义。然而，积聚过程中的诸多特性使得很难利用实验手段来直接研究。　　 全原子分子动力学模拟(MD模拟)不仅可以为人们提供更为精确的淀粉样纤维结构的完整特性以及积聚动力学过程的补充信息，还可以填补一些实验工作之间的空白。在本论文中，我们利用MD模拟系统研究了NFGAIL肽链(人类胰岛淀粉样多肽22-27序列段，hIAPP22-27)在纯水中的积聚。在积聚早期，疏水相互作用引发肽链两两间的二聚化并形成无序的四聚体，该无序的四聚体会通过进一步构象涨落促使肽链的二级结构由无规卷曲向β-束转变，并促使更多的主链氢键的形成，进而促使其逐步转化为部分有序的寡聚体(β片层)。这种部分有序寡聚体的结构仍不稳定，但在该过程所表现出来的动力学特征有可能是NFGAIL肽链积聚早期形成积聚“核”的动力学特征。在成核以后的生长期，单体要么沿“核”(双层反平行排列的β片层，每层由3条反平行排列的肽链组成)主轴生长，要么肽链先形成反平行的二聚体β片层，再从侧面堆积到“核”上去。几乎所有肽链都是以反平行方式并入到“核”中，但还是有一条例外。由此可以看出纤维的生长路径是多种多样的。在模拟中，六条肽链组成的“核”都保持着比较稳定的结构，由此可以看出作为NFGAIL肽链积聚的“核”的最小尺度可能为6条肽链。　　 作为纤维从侧面生长的模型系统，我们还发现水分子介导了两个淀粉样化NFGAILβ片层自组装的过程。我们设计了两种不同的初始构型：其一，两片层的界面形成一个一维受限的纳米通道；其二，两片层的界面形成一个受限的二维界面。在这两种构型的自组装过程中，我们都看到了“去浸润相变”，并且这种现象发生的概率都很高，这就说明这种去浸润相变而导致的疏水崩塌有可能为纤维的自组装提供强大的驱动力。然而，与传统的去浸润相变理论预测相反的是，我们发现在受限的二维界面(2-D)上所发生的去浸润现象要强于发生在受限的一维纳米通道内(1-D)的去浸润现象。这个意外的发现主要是由于两片层不同的排列模式由导致界面呈现出不同的粗糙程度而引发的。　　 肽链的二聚体是最小的寡聚体，是积聚过程中一种重要的中间体，尽管它不是肽链积聚的临界核。系统研究淀粉样化多肽的二聚化过程，可以增进人们对于积聚的普遍机制的了解。在本论文中还利用一种增强取样的复本交换方法(REMD)研究了一个亲水肽链片段GNNQQNY(取自朊病毒Sup35蛋白)的二聚化过程。我们提出了一种中央取向的二聚化机制：肽链中部残基间的非原生型接触引发了二聚化；其后肽链会通过重新调整彼此的取向以形成平行的原生型结构。我们的结果还表明，位于肽链中部的残基(Asn-3，Gln-4，Gln-5，Asn-6)对于稳定二聚体的结构非常关键。尤其，残基Asn-3在肽链早期的识别过程中发挥着中枢的作用。　　 实验发现当尿素溶液的浓度为～5M时，β乳球蛋白淀粉样化的速度最快。而MD模拟工作发现，在8M尿素溶液中KLVFFAEβ片层的稳定性由两个相反的效应控制着：一方面尿素促进肽链变伸展，增强稳定性；另一方面尿素会影响肽链间相互作用，使肽链分离。是否存在着一个最优浓度，在这个浓度下尿素促使肽链变伸展，但同时又不至于影响肽链间的相互作用，进而促进肽链积聚。我们发现，在4.5M尿素溶液中，尿素在NFGAIL肽链表面沉积会将原本位于肽链第一水合层中的水分子排出并促使肽链的β构象会显著增加。尿素与肽链之间较强的色散相互作用驱动着尿素优先于水在肽链表面沉积。然而，我们发现，即使浓度仅为1M，尿素也能有效的减缓肽链的积聚及其进一步形成淀粉样纤维的进程。尿素的这种效应，主要是因为尿素能够在肽链的表面沉积，尤其在肽链主链附近沉积并与肽链的主链形成较强的氢键而导致的。值得注意的是，尿素并不会影响肽链侧链间的聚合。　　 之前我们利用MD模拟研究了尿素诱导溶菌酶蛋白发生全域去折叠的分子机制，并发现了一种“直接相互作用机制”：尿素通过与蛋白之间远强于水与蛋白间的直接色散相互作用诱导了蛋白的去折叠。本论文我们对四种不同的蛋白质/肽链在尿素溶液中的系统进行了大量的MD模拟，发现对于所有的系统，尿素都会优先于水沉积在蛋白的表面，这表明尿素诱导蛋白质发生变性是通过直接的攻击，而不是作为“水分子破坏者”通过改变水分子间的结构来间接影响蛋白质结构的。尿素优先于水在蛋白表面的沉积主要是由于尿素与蛋白之间远强于水与蛋白之间的直接色散相互作用而导致的。此外，通过模拟NFGAIL肽链在不同浓度的尿素溶液中(4.5和8M)以及在不同力场(CHARMM和OPLSAA)表征下的系统发现，我们之前提出的“色散相互作用诱导”的直接机制非常坚定，与浓度和力场无关。我们的这些结果表明“色散相互作用诱导”的直接机制应当是尿素诱导蛋白质变性的普适性机制。　　 系统的了解碳纳米管(carbonnanotube，简称为CNT)与一些生物分子的相互作用，如蛋白质或者肽链，对于基于碳纳米管的纳米技术和生物技术至关重要。最近的实验工作证实蛋白质或者肽链中的芳香族氨基酸与碳纳米管外表面的π-π堆积相互作用对于蛋白质或者肽链与碳纳米管的结合过程又起着最为关键的作用。另一方面，人们对于利用MD模拟蛋白质或者肽链与碳纳米管的相互作用(包括π-π堆积相互作用)越来越感兴趣。然而，MD方法有效性的论证，以及系统并可靠地刻画芳香族氨基酸与碳纳米管的π-π相互作用仍然寥寥无几。我们利用基于量子力学的DFTB-D方法以及基于分子力学的MD模拟方法(模拟体系以三类常用的固定电荷经典分子力场，即，OPLSAA，AMBER，和CHARMM力场表征)系统对比研究了三类芳香族氨基酸(苯丙氨基，酪氨酸，以及色氨酸)类似物和苯在气相下与(5，5)碳纳米管的，π-π结合特性。我们考虑了两种芳香族分子相对于碳管的能量有利的构型，一种是“面对面”(flat)型的另一种是“面对边”(edge)型的，其中“面对面”型芳香环平行于CNT的表面，而“面对边”型芳香环垂直于CNT的表面(分别对应于π-π堆积以及芳香环上的氢原子与π电子云的静电相互作用)。就结合相互作用能而言，对于这两种构型，基于MM方法的数据与QM方法的数据非常的吻合，这两种构型的能量差也非常的吻合。这些结果表明，经典的方法能够较为准确的预测蛋白质或者肽链与CNT之间的π-π相互作用强度。我们的结果对于深刻的了解蛋白质或者肽链与CNT之间的π-π相互作用有很大的帮助，并且还表明基于固定电荷力场的MD模拟对于描述这种相互作用是适用的，尽管它们可能还不能完整的捕捉到整个分子图景。