肝脏移植已成为治疗各种终末期肝病的唯一有效手段,但冷保存再灌注损伤仍然是影响肝移植近、远期疗效的首要因素,肝窦内皮细胞(SEC)是冷保存再灌注损伤的首要靶点。以往关于冷保存再灌注损伤的研究主要关注肝实质细胞的损伤,对SEC很少涉及。这主要因为针对SEC的研究非常困难。近年来,SEC在肝移植冷保存再灌注损伤及再生中的作用备受关注,是当前器官移植领域的一个研究热点,也是难点。但在肝移植过程中,SEC损伤的病理过程及其机制、SEC损伤与移植肝功能及受体存活率的关系并不清楚。 肝脏具有强大的再生能力,移植肝脏在冷保存再灌注后必然经历组织再生和功能恢复过程。肝再生不仅包括实质细胞的再生,也包括非实质细胞的再生,其中SEC尚可通过形成新生肝窦为再生的肝细胞提供营养及生长因子。SEC的再生在移植肝脏的再生及功能恢复中可能起着重要作用,但目前对肝移植后SEC及肝细胞的再生过程及机制研究甚少。 肝移植所特有的冷保存再灌注损伤使肝脏产生再生修复的需要。损伤与再生之间存在必然的联系,但肝移植后,SEC损伤与再生的关系目前并不清楚,且SEC再生与肝移植功能恢复及受体存活率的关系也尚未阐明。 为提高肝移植的疗效,一方面,我们希望通过早期保护SEC,维持SEC的屏障功能,发挥机体自身的保护机制,避免肝细胞的坏死,最大限度的减轻冷保存再灌注损伤;另一方面,我们希望通过促进SEC的再生修复,加速移植肝功能的恢复,提高存活率。要达到这两个目的,VEGF可能是一个理想的选择。 作为一种血管内皮细胞生长因子,VEGF对于体外培养SEC具有特异性抑制凋亡、维持存活及促进增殖的多重功效,这种多重功效将损伤与再生有机的联系起来。SEC对VEGF的特殊依赖性还为研究SEC凋亡及增殖的信号调节机制开启了一扇窗口。目前,外源性VEGF对移植肝脏SEC损伤和再生的影响及其调节机制未见系统报道,将外源性VEGF作为干预措施提高肝移植的疗效未见报道。 本课题在大鼠原位肝移植模型上进行了以下的研究: