他喷他多(tapentadol)是2003年德国Gruenenthal公司成功研发出的新分子化合物,是具有双重作用机制的新型中枢镇痛药,既可激动μ-阿片受体又可抑制去甲肾上腺素的再摄取作用,这种独特的双重机制产生了“阿片节约效应”。多项临床研究表明,相比于非甾体类抗炎药(NSAIDs)与经典阿片类止痛药,他喷他多可有效镇痛并降低患者胃肠道耐受性,改善药物因不良反应引起的治疗终止,且药物的滥用性与戒断症状并不会有明显增加,使患者的依从性与生活质量有一定改善,成为阿片类药物史上的一个重大改进。2011年,盐酸他喷他多缓释片经美国FDA批准上市,临床用于缓解成人中枢神经系统的中至重度的慢性疼痛,此后在欧洲国家上市销售。目前,国内还未有该药的进口制剂上市。慢性疼痛患者一般用药周期长,使用普通制剂治疗,患者需多次用药,血药浓度波动大且依从性较差,安全指数低。制备为缓控释制剂可大大减少患者用药次数,增加患者顺应性,提高药物的临床疗效。本文以盐酸他喷他多作为模型药物,羟丙甲基纤维素(HPMC)与羧甲基纤维素钠(CMC-Na)作为混合骨架材料制备为12h的亲水凝胶骨架片。本论文对盐酸他喷他多的基本理化性质、异构体转变,盐酸他喷他多缓释片的处方工艺、释药机理、质量标准与初步稳定性进行了系统的研究。首先,参考相关文献,建立了紫外分析方法测定盐酸他喷他多缓释片体外释放度,建立了高效液相色谱法,用于测定盐酸他喷他多缓释片的含量、有关物质,以上方法均经过方法学验证,方法准确可靠,快捷方便,适用于本研究的各项分析要求。考察了盐酸他喷他多在不同pH介质中的平衡溶解度,结果显示,盐酸他喷他多在pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度最大。其次,对盐酸他喷他多异构体进行了重点研究,建立了高效液相色谱法测定盐酸他喷他多的异构体含量,考察了制备过程中各种条件(如粉碎、温度、湿度等)及原辅料相容性试验中异构体含量的变化,结果显示,盐酸他喷他多异构体在制备条件下不易相互转变,较为稳定。原辅料相容性试验结果表明,盐酸他喷他多异构体及有关物质与零时相比均无明显变化,原料与其他惰性辅料相容性良好,为药物的处方设计奠定了基础。在缓释片制备中,釆用湿法制粒压片法,通过单因素考察和L9(34)正交设计试验优化缓释片处方,以12h内各控释点的累积释放度为考察指标,以相似因子f2法对释药曲线进行相似性评价,以综合评分法对处方进行优化,并对影响其释放的工艺因素进行了考察,通过数学模型对盐酸他喷他多缓释片的释药机理进行了初步探讨。结果最优处方以HPMC K15M和CMC-Na作为混合骨架材料,质量分数各占总质量的40%和12%,乳糖作为致孔剂,质量分数占总质量的12%,微晶纤维素为填充剂,质量分数占总质量的11%。以最优处方制备的3批盐酸他喷他多缓释片重现性与均一性良好,其释放规律符合Ritger-Peppas方程曲线,释药机制为药物扩散和骨架溶蚀协同作用。最后,在制剂学研究基础上,对盐酸他喷他多缓释片进行了质量标准的初步研究,拟定了质量标准草案,能较好地控制盐酸他喷他多缓释片的质量,盐酸他喷他多缓释片的初步稳定性试验结果表明,其对光、热、湿条件稳定,性状、含量、有关物质、异构体和释放度均符合规定。