载药支架及药物灌注治疗难治性胆管结石的基础研究

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背景与目的:难治性胆管结石的治疗是目前国内外的难题。研究显示,胆酸钠(SC)和乙二胺四乙酸二钠(EDTA)具有溶解胆管结石的作用,但目前尚缺乏将溶石药物载入胆管内进行溶石的理想方式。通过溶石药物控释支架及胆管内局部灌注两种方法,可将溶石药物输送到胆管局部,达到逐渐溶解胆管结石的效果。本课题旨在研究这两种方法的溶石可行性,为难治性胆管结石的治疗提供新的思路。方法:(1)通过浸涂法、同轴静电纺丝法及两种方式联合制备SC/EDTA缓释支架(分别为1号,2号,3号支架);比较3种支架体外药物释放及溶石作用,明确最佳的载药方式;并进一步将支架置入猪的胆囊内探讨载药支架的生物安全性。(2)通过体外浸泡溶石及细胞毒性实验筛选出溶石效果好及相对安全的SC/EDTA配比;利用3D打印技术制备胆总管模型,进行体外胆汁灌流的同时灌以一定配比的溶石药物,观察其溶石效果;最后通过向动物胆囊内灌注不同配比的溶石药物来评估其生物安全性。结果:(1)在药物缓释方面,3号支架可在30天内可平缓释放药物,1号支架及2号支架的突释现象较为明显;在体外浸泡的溶石效果,3号支架>2号支架>1号支架>裸支架;但是4者在体外胆汁灌流条件下均未发挥溶石作用。3号支架和裸支架置入猪胆囊后,实验期间未引起肝肾功能及电解质的变化,两者均引起胆囊、CBD不同程度的炎症反应,炎症评级无统计学差异(p>0.05)。(2)体外浸泡溶石实验表明几种溶石配方的溶石效果2%EDTA+5%SC>2%EDTA+2%SC>5%SC>2%EDTA,体外灌注溶石实验进一步证明2%EDTA+5%SC的溶石效果优于2%EDTA+2%SC。体内实验表明,2%EDTA+5%SC可引起动物肝酶的轻度升高,胆囊、CBD、十二指肠不同程度的炎症,对肝肾组织无影响。结论:(1)浸涂法联合静电纺丝法制备的载药支架可满足药物缓释的要求,生物安全性良好,其在胆汁流动环境下能够达到有效溶石的载药量还需进一步探索;(2)SC与EDTA联合用药的溶石效果要优于单独用药,2%EDTA+5%SC的配比既能达到满意的溶石效果,又具有良好的生物安全性。
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