【摘 要】
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该研究以MTX为模型药物证实了NP的脑靶向性,同时考察了粒径对NP脑靶向功能的影响.该研究第一部分建立了乳化聚合法制备MTX聚氰基丙烯酸正丁酯(polybutylcyanoacrylate,PBCA)N
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该研究以MTX为模型药物证实了NP的脑靶向性,同时考察了粒径对NP脑靶向功能的影响.该研究第一部分建立了乳化聚合法制备MTX聚氰基丙烯酸正丁酯(polybutylcyanoacrylate,PBCA)NP的处方和工艺,使用Pluronic F68和右旋糖酐(Dextran70)为乳化剂和稳定剂,制备了外形圆整,大小较均匀的载药NP.经光散射粒度仪测定,由基本处方工艺、不同稳定剂制备的MTX-PBCA NP平均粒径分别为,Pluronic F68:143.6 nm,Dxtran70:255.3 nm.同时建立了NP包封率和载药量的测定方法,包封率分别为,PluronicF68:49.2﹪,Dxtran70:42.3﹪,载药量分别为,Pluronic F68:2.6﹪,Dxtran70:2.3﹪.最后通过4因素9水平均匀设计,考察了乳化剂或稳定剂用量、介质pH、搅拌速度和单体加入量对所得NP粒径和包封率的影响.在回归方程的指导下,有效的通过改变反应条件控制了NP粒径,成功制备了粒径范围在100 nm以下,100~200 nm,200~300 nm,300 nm以上的载药NP,为研究NP粒径对其脑内递药能力的影响提供了基础.第二部分考察了MTX-PBCA NP体外释药的情况.首先采用超滤的方法对制备的NP乳液进行纯化,去除了游离的MTX,以确保释放的MTX均来自载药NP.以pH=1.0的HCl溶液作为释放介质,在37℃,70次/分振摇下进行体外释放实验.结果载药NP在上述条件下释放一周,累积释放百分率仅为43﹪;如在释放介质中加入空白血浆,则有利于PBCA降解和MTX释放,24 h的累积释放百分率即达56﹪.载药NP的缓慢释放有利于其在体内的稳定性和靶向作用的发挥,改变药物本身的体内分布行为.第三部分考察了聚山梨酯80修饰的载药NP、未修饰的载药NP和MTX注射用粉针剂(此后称MTX注射剂)静脉注射后在大鼠血、脑中的药动学情况.生物样品用蛋白沉淀法处理,经HPLC-UV法测定药物浓度,得药动学数据.结果表面修饰的载药NP从血中消除最为缓慢,未修饰的NP消除最快.第四部分研究了聚山梨酯80修饰的NP、未修饰的NP和MTX注射剂静脉注射后在小鼠体内各器官的分布情况.在给药后0.5、1、1.5、2、3、4 h分别采集脑、心、肝、脾、肺、肾、血等7个器官和组织,用组织匀浆和蛋白沉淀法处理样品,HPLC-UV法测定MTX浓度.结果聚山梨酯80修饰的NP给药后脑内药物浓度最高,其次是MTX注射剂,未修饰的NP最低.由于MPS的吞噬,未修饰的NP给药后主要分布在肝脏,MTX在肝脏中的浓度始终大大高于修饰的NP和MTX注射剂.NP表面经聚山梨酯80修饰后可增加MTX在脑内的分布而减少其在肝脏中的分布,显示出一定的脑靶向性.就其他器官而言,无论表面修饰与否,NP给药后能较迅速的使大量MTX向各器官分布,同时又较快的消除,防止蓄积.而MTX注射剂给药后则较多的分布到脾和肾,心、脑等其它器官中的分布较少,且消除较缓慢.
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