【摘 要】
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癌症的发病率正逐年上升,目前已成为人类在世界范围内的第二大疾病,仅次于心血管疾病。化疗(化学治疗)是癌症治疗的主要方式之一。然而,传统的化疗方式往往伴随着较大的毒副作用,并在一定程度上抑制宿主免疫系统,从而使得治疗效果有限。近年来,基于纳米材料的新型癌症治疗方法成为生物医学领域的研究热点。本文针对目前化疗所存在的缺点,设计了两种杂化纳米药物,用于乳腺癌的增强化疗及靶向光热化疗研究:(1)氧化铁纳米
【基金项目】
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国家自然科学基金项目(项目编号61805161); 广东省自然科学基金面上项目(项目编号2021A1515010441);
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癌症的发病率正逐年上升,目前已成为人类在世界范围内的第二大疾病,仅次于心血管疾病。化疗(化学治疗)是癌症治疗的主要方式之一。然而,传统的化疗方式往往伴随着较大的毒副作用,并在一定程度上抑制宿主免疫系统,从而使得治疗效果有限。近年来,基于纳米材料的新型癌症治疗方法成为生物医学领域的研究热点。本文针对目前化疗所存在的缺点,设计了两种杂化纳米药物,用于乳腺癌的增强化疗及靶向光热化疗研究:(1)氧化铁纳米颗粒(iron oxide nanoparticles,IONPs)为磁性纳米颗粒的一种,最近被发现可诱导巨噬细胞发生M1极化。本文用牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)包裹IONPs并负载化疗药物米托蒽醌(mitoxantrone,MTX),构建了杂化纳米药物IONPs@BSA-MTX,用于原位乳腺癌的增强化疗。体外药物释放实验结果表明,纳米载体IONPs@BSA能有效负载MTX,载药效率达57.3%,并可实现p H响应的可控药物释放。细胞毒性及transwell实验结果证明IONPs@BSA对细胞无明显毒性并能诱导巨噬细胞发生M1极化。体内免疫应答实验结果表明,单独的MTX会造成明显的机体免疫抑制,而利用IONPs负载的MTX(IONPs@BSA-MTX)能有效改善因MTX造成的机体免疫抑制水平,其体内CD3+CD4+和CD3+CD8+T细胞的百分比(分别为45.4%和18.2%)与PBS组相比无统计学差异,高于MTX组(34%和13.2%)。体内抗肿瘤实验结果显示IONPs@BSA-MTX组更能抑制肿瘤生长(第18天的小鼠的相对肿瘤体积为3,作为对比PBS组为15.4,MTX组为5.2),延长小鼠存活时间。因此,基于杂化纳米药物IONPs@BSA-MTX的研究为乳腺癌和其他癌症的增强化疗(化疗过程中机体免疫功能无明显抑制)提供了一种新的治疗策略。(2)二维黑磷(black phosphorus,BP)是一种新型二维无机纳米材料,具有较高比表面积和光热转换效率,并在体内可完全代谢为无毒的磷酸盐和膦酸盐。本文将二维BP用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)修饰后负载化疗药物MTX,并用曲妥珠单抗(trastuzumab,Tmab)进行表面靶向修饰,实现对人表皮生长因子受体2(human epithermal growth factor receptor 2,Her2)阳性乳腺癌的靶向光热化疗。紫外可见吸收光谱及BCA(bicinchoninic acid)蛋白分析结果表明二维BP能有效负载MTX,并成功被Tmab修饰。细胞毒性、细胞吞噬、细胞荧光成像及体内荧光成像实验结果证明了该杂化纳米药物能有效靶向Her2阳性乳腺癌细胞并抑制其生长。体内抗肿瘤效应结果表明,基于二维BP和Tmab的靶向杂化纳米药物能有效运输化疗药物到肿瘤部位,并在808 nm激光照射下(1.0 W/cm~2,10 min),肿瘤部位快速升温至50℃以上,抑制肿瘤生长。这为乳腺癌尤其是Her2阳性乳腺癌的精准联合治疗提供了一种新的思路。总的来说,本文构建的两种杂化纳米药物成功实现了增强化疗及靶向光热化疗,改善了化疗所导致的免疫抑制和高毒副作用,提高了对乳腺癌的整体疗效。
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