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背景:小檗碱(BBR)是一类异喹啉类生物碱,拥有广泛的临床药理作用。作为肝脏中多种转运体的底物,BBR经过尿液排泄,却很少排放进入胆汁。为了进一步研究小檗碱的药代动力学,本课题研究了重要转运体MATE1以及BCRP对于BBR的分布及外排的作用。方法:利用hMATE1稳转的HEK293细胞和大鼠原代肝细胞模型,通过改变pH以及使用PYR(MATE1抑制剂)研究MATE1/Mate1对于BBR细胞摄取及外排的影响。通过大鼠体内实验,考察PYR对静注的BBR的组织分布和系统排泄的影响。运用小鼠体内实验考察PYR对静注的BBR的肝肾分布的影响。通过hBCRP稳转的MDCKⅡ细胞模型,研究KO143(BCRP抑制剂)对BBR转运速率的影响。同时运用Bcrp敲除小鼠来研究Bcrp对口服的BBR血浆暴露量和组织分布的潜在影响。结果:hMATE1-HEK293细胞上的功能实验结果显示,BBR是hMATE1的底物(Km=4.28±2.18μM)。大鼠原代肝细胞试验显示,BBR具有pH依赖的摄取和外排现象,显示BBR的转运是经过细胞膜两侧反向氢离子交换的,故认为肝细胞上BBR的转运与Mate1相关。大鼠体内实验结果显示,PYR能够提高BBR在肝肾中的浓度并降低BBR的尿液排泄量。小鼠的体内实验结果与大鼠趋势一致。hBCRP稳转的MDCKⅡ细胞上的转运实验显示,KO143对于BBR的净外排率并没有明显影响。Bcrp敲除与野生型小鼠BBR的组织分布没有明显区别。结论:本课题证明BBR为MATE1的底物,但不是BCRP的底物。肝脏和肾脏上的Mate1能够分别促进BBR排入胆汁和尿液。总之,Mate1对于BBR的分布和排泄起到重要作用;而当BBR和其他MATE1底物药物共同服用时,其可能发生的药物相互作用(DDIs)有待进一步研究。