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【目的】糖尿病患者的药物代谢动力学行为发生改变,普遍认为主要是由药物代谢酶和转运体的变化引起的。目前研究较多的是糖尿病状态下肝脏的代谢酶和转运体的变化,而肠道上代谢酶和转运体的研究较少,本文研究1型糖尿病大鼠不同肠段上CYP3A和P-gp表达,并分析不同肠段菌群多样性的改变。同时研究CYP3A和P-gp的底物药物环孢素（Cyclosporine A,CsA）在1型糖尿病大鼠体内的药物代谢动力学的改变,为临床用药提供参考。【方法】腹腔注射链脲菌素（STZ,65mg/kg）诱导1型糖尿病大鼠模型。造模后5周,通过western blot实验测定大鼠不同肠段（十二指肠、空肠、回肠和结肠）上CYP3A和P-gp的蛋白表达,通过QT-PCR实验测定CYP3A和Abcb1的mRNA表达水平。同时采集大鼠空肠、回肠和结肠段中的肠道内容物,运用Illumina高通量测序技术分析大鼠各肠段中肠道内容物中菌群的组成和丰度。比较模型大鼠和正常大鼠灌胃CsA（10mg/kg）的药物代谢动力学特征。通过酶放大免疫技术（EMIT）检测全血中的CsA浓度。【结果】与正常大鼠相比,糖尿病大鼠十二指肠和空肠上的CYP3A和P-gp蛋白表达没有影响,回肠和结肠中CYP3A和P-gp蛋白表达显著减少,回肠上CYP3A和P-gp的蛋白表达水平分别为正常大鼠的56.5%和67.8%（P<0.05）,结肠上CYP3A和P-gp的蛋白表达水平分别为正常大鼠的56.5%和71.2%（P<0.01）。类似的,与正常大鼠相比,糖尿病大鼠十二指肠和空肠上的CYP3A、Abcb1a/b的mRNA表达水平没有改变,而回肠和结肠中CYP3A和Abcb1a的mRNA表达显著减少,回肠上CYP3A1和Abcb1a的mRNA表达水平分别为正常大鼠的10.7%和50.5%（P<0.05）,结肠上CYP3A1和Abcb1a的mRNA表达水平分别为正常大鼠的1.9%和48.5%（P<0.05）。糖尿病大鼠和正常大鼠的肠道菌相比,回肠的chao1值显著增加,其它Alpha多样性指数指标（ace值、shannon值和simpson值）无显著改变。属水平上,糖尿病大鼠回肠中乳杆菌属（Lactobacillus）水平显著降低,Clostridiumsensustricto和Turicibacter水平显著增加,糖尿病大鼠结肠中Blautia和Dorea水平显著降低,Turicibacter、Flavonifractor、Marvinbryantia、和Elusimicrobium水平显著增加。STZ注射1周后,大鼠空腹血糖超过11.1mM,确认1型糖尿病大鼠造模成功。造模5周后,除血糖外,糖尿病大鼠的总胆固醇及甘油三脂均显著增高。灌胃CsA后,糖尿病大鼠体内CsA的血药浓度-时间曲线与正常大鼠不同,呈现双峰现象。糖尿病大鼠的Tmax和Cmax均低于正常大鼠,但无显著性差异(正常大鼠和糖尿病大鼠的Tmax分别为3.3±1.6和3.2±2.5h,Cmax分别为579.0±208.5和453.0±104.8ng/m L),CsA在糖尿病大鼠体内的AUC0-24h和T1/2显著降低,分别为正常大鼠的51%和70%（P<0.01）(正常大鼠和糖尿病大鼠的AUC0-24h分别为7343.2±2333.7和3729.7±1106.6 h*ng/mL,T1/2分别为8.5±1.5和6.0±0.9 h)。【结论】1.糖尿病对大鼠肠道上CYP3A和P-gp的表达影响具有同步性,并且呈区域性。2.糖尿病影响大鼠回肠和结肠段的菌群多样性,可能是影响肠道CYP3A及P-gp表达改变的机制之一。3.1型糖尿病大鼠灌胃CsA的药代动力学的改变与肠道CYP3A和P-gp相关性不大,但仍提示临床糖尿病患者中CsA合理用药问题。