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化学药物治疗与手术治疗、放射性治疗一起,统称为癌症的三大疗法。其中化疗是肿瘤综合治疗的重要手段之一,但化疗药物大多缺乏药理作用专一性,表现出严重的毒副作用。纳米药物传输系统的出现为克服临床化疗的缺点提供了切实可行的解决途径,纳米载体在药物传输方面具有很多优势:(1)提高难溶药物的溶解性;(2)改善药物的稳定性;(3)实现对药物的缓控释放,延长药物的作用时间;(4)改变膜转运机制,增加药物的生物膜透过性;(5)可靶向给药,选择性地将药物输送到病变部位;(6)可携带多种药物,实施组合治疗。因此,纳米载药系统可实现传统给药手段无法达到的临床目标,而这些功能的实现又极大地依赖于纳米载体的本身性质。其中,无毒、具有良好的生物相容性的生物可降解药物载体备受关注。聚氨基酸和聚酯以其特有优异性质而成为目前研究的热点,基于这类材料自组装形成的聚合物胶束逐渐成为疏水性抗癌药物可控释放不可或缺的载体。本文通过分子设计,构建了一系列功能化的纳米药物载体,并对载药纳米颗粒的效果进行了评价。总体研究分为四个部分:
(1)制备了聚乙二醇-聚(γ-肉桂基-L-谷氨酸)嵌段共聚物,证明了组装形成的纳米胶束可以通过紫外光照射进行交联。纳米胶束对药物具有较高的包封率和包封效率,对紫杉醇药物模型来说,交联可降低药物释放速率因而可以提高其在血液中的稳定性。
(2)制备了可紫外光解离的聚乙二醇-聚(S-(2-硝基苄基)-L-半胱氨酸)纳米胶束,形成的纳米胶束在紫外光照射下,可以实现触发式光控药物释放,有望用于肿瘤的局部光疗。此外,这类聚合物可以在紫外光下脱保护,并能成功地实现原位巯-烯迈克尔加成反应,拓宽了聚合物的应用范围。
(3)制备了三种还原敏感的纳米药物载体,包括基于二硫键可逆交联的聚氨基酸类和聚酯类纳米载体,以及基于二硒键可逆交联的聚酯类纳米载体,探讨了其包裹及释放阿霉素的能力,研究了谷胱甘肽对阿霉素释放行为的影响,并通过MTT实验证明了纳米胶束在不同谷胱甘肽浓度下细胞毒性水平的差别。
(4)制备了两种侧基双键和叁键功能化的两亲性聚氨基酸,分别通过“thiol-ene”和“thiol-yne”反应在聚合物侧链引入1,2-双齿型羧酸,成功的将铂(Ⅱ)鳌合到高分子上,形成聚氨基酸-铂(Ⅱ)类纳米药物,评价了其药物释放行为和细胞毒性。