化疗是目前治疗癌症的常用方法,借助高分子药物载体能够显著提高化疗效果。随着分子生物学的迅猛发展和纳米技术的日渐成熟,基因治疗已然成为根治癌症的强有力手段,如何建立高效低毒且具有良好生物相容性的基因载体是当前研究工作的重点。作为功能性聚合物的一种,刺激响应型聚合物在药物控制释放和基因载体领域有着广阔的应用前景。该类聚合物多为两亲性结构,能够通过自组装的方式形成胶束、囊泡等形态各异的聚集体,在受到外界刺激时会产生特异性的响应,从而引起聚合物结构和性能的变化,达到预期的治疗效果。由于肿瘤的发生是多种因素综合作用的结果,因而将不同作用机理的治疗手段联合起来,能够实现协同增效的目的。化疗药物与基因联合治疗作为一种全新的策略,能够针对不同的致癌途径与过程起作用。兼具药物载体和基因载体功能的聚合物既能够包载药物,又可以将DNA或siRNA压缩形成粒径合适的纳米结构,同时携载药物与基因进入细胞,克服多药耐药性的问题,达到协同运输和联合治疗的效果。论文第一章介绍了基因治疗和药物控制释放的研究现状,高分子聚合物在基因治疗和药物控制释放领域的应用,并对刺激响应型聚合物载体的研究进展作了详细阐述。第二章中设计合成了一种具有线性-超支化结构的嵌段共聚物mPEG-HPG-g-TAEA作为基因载体,以期充分利用载体所含的氨基来有效负载DNA,同时提供足够的缓冲能力和抗血清效果。分别在无血清条件和血清存在的条件下考察了支化单元HPG的聚合度和小分子胺TAEA的取代度对转染效率的影响,结果表明通过优化载体结构可以使其转染效率与市售LipofectamineTM2000相当,且比分子量类似的PEI5K要高一些。这种线性-超支化聚阳离子载体具有良好的应用前景。第三章中借助硼酸酯键的自发形成,将胆固醇作为疏水侧链构成部分组装到聚乙二醇-聚赖氨酸主链上,构建了一种智能型两亲性的pH敏感药物载体。该聚合物载体在水溶液中自组装形成胶束,可以包载抗癌药物阿霉素,在细胞内溶酶体酸性环境下硼酸酯键断裂,使得药物快速释放出来。胆固醇的引入有利于载体跨膜转运,增强细胞内吞的效果。第四章中基于pH敏感硼酸酯的形成及环糊精与疏水药物的主客体作用,设计合成了一种高效基因药物协同作用体系。首先在PEI1.8K上修饰苯硼酸,然后通过γ-环糊精上的多元醇与苯硼酸的自发作用将二者组装起来。当组装体负载DNA后,7-CD将环绕在其周围以便生物模拟细胞表面的多糖,从而降低与血清蛋白的相互作用并提高生物相容性。一方面PEI1.8K可以有效负载DNA达到基因治疗的效果,另一方面7-CD可通过主客体作用包合抗肿瘤药物阿霉素实现化疗。在肿瘤部位微酸性环境下,硼酸酯键发生断裂使得阿霉素释放出来,实现基因药物协同治疗的效果。这种高效的共传递体系为设计新型基因药物协同载体提供了一种全新的思路。第五章中将超支化聚甘油接枝到p-环糊精上并使其末端氨基化,通过主客体作用引入C18烷基链作为疏水单元,二者组装之后能够在水溶液中形成两亲性聚阳离子囊泡。超支化结构末端的小分子胺可以有效负载DNA,其在血清条件下的转染效率高于PEI25K且细胞毒性明显降低。囊泡的空腔结构能够实现对亲水性抗癌药物DOX·HC1的包封,通过改变外界pH值可以调节其体外释药行为。二者协同作用最终达到联合治疗的效果。第六章中提出了一种模板-模块组装策略来构建低分子量阳离子基因载体,即利用主客体作用将氨基修饰的环糊精主体与不同功能的金刚烷客体按照一定比例组装起来,形成多功能模板-模块协同作用的体系。这种策略对引入单一的或者多功能的模块而言具有很大的灵活性与通用性,只需要通过自组装添加相应的特定功能化模块即可。本章初步以苯硼酸连接的金刚烷单模块来验证上述组装体系的有效性,借助于硼酸类化合物与细胞膜表面的特异性识别作用,苯硼酸模块的引入能够显著提高阳离子载体的穿膜能力与细胞内吞效果,进而提高转染效率。这也预示着可以利用该模板将各种功能化的金刚烷模块组装起来,构建多功能复合体系。