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临床证明新生血管生成抑制剂具有较好的抗肿瘤效果,然而长期服用会产生一定的耐药。因此,兼具传统细胞毒药物与新生血管生成抑制剂效果的多靶点药物具有潜在应用前景。其次,肿瘤早期诊断对肿瘤治疗非常关键。因此,本论文的研究工作主要有两部分：1)在研究苊并吡咯类多靶点药物作用机制的同时,设计合成了新型多靶点抗肿瘤药物；2)设计创制与药物代谢及疾病相关的N-乙酰转移酶2检测荧光探针,为肿瘤的早期检测和个性化给药提供依据及手段。1.苊并[1,2b]吡咯类抗肿瘤药物作用机制研究：前期研究中,我们首次报道苊并[1,2-b]吡咯作为FGFR1抑制剂,该系列化合物具有较好的抗肿瘤活性。我们选择C11作为代表性化合物进行深入的作用机制研究及评价。C11在分子水平上对FGFR1的IC50为19nM,并对其他酪氨酸激酶表现出良好的选择性；在细胞蛋白水平上,化合物能够有效抑制FGFR1磷酸化及其下游信号通路。C11对人体各组织分布的肿瘤细胞有较好的抗增殖活性,表现出较好的广谱性。同时C11能够抑制乳腺癌细胞和内皮细胞的迁移运动能力,对内皮细胞新生血管生成有较好的抑制能力。2.新型多靶点抗肿瘤药物：通过在荼酰亚胺母核上引入烷基链和多胺链,调节化合物的亲脂亲水平衡,创制新型拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)和酪氨酸激酶多靶点抑制剂。溶解度和脂水分配系数测试表明6d-12d化合物在水溶性和透膜性之间有较好的平衡。圆二色谱和荧光测试结果显示,短链化合物对DNA有较好作用,而长链化合物对DNA作用较弱。kDNA去连环实验表明,此系列化合物普遍具有较好的TopoⅡ抑制活性。细胞增殖实验表明,此系列化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,并对正常细胞表现出较好的选择性。酪氨酸激酶分子水平筛选实验发现8d和12d对KDR、FGFR1和PDGFRα有一定的抑制活性,这是首次发现萘酰亚胺类化合物具有酪氨酸激酶抑制活性,为此类化合物的后续研究提供了新的思路。化合物8d作用机理研究表明,该类化合物对内皮细胞的迁移和管腔形成有较好的抑制作用。3.N-乙酰转移酶2检测荧光探针创制：以菁染料为荧光发色团,芳胺为PET电子供体,设计创制NAT近红外荧光探针。探针CYP1能特异性识别NAT2,在10min后荧光强度增强6倍,并对不同浓度的NAT2呈线性关系,检测限为1μg/mL。探针小鼠活体示踪实验表明,10min后肝部即有很强荧光,24h后代谢完全,背景干扰小。探针可以直接检测组织匀浆中的NAT2,与活体成像结果和分子生物学方法报道结果一致。