咪唑环是一类重要的高极性双氮五元芳香杂环,其独特的结构特征有利于其衍生物与生物体系中的多种酶和受体发生相互作用,从而表现出广泛的生物活性。咪唑环在人体代谢活性物质中的普遍存在表明它对发挥生物生理活性起着不可或缺的作用。咪唑类化合物特殊的生理性能和在生命过程中的重要角色,使得基于咪唑的药物化学领域受到了特别的关注。首先咪唑环的引入有利于提高化合物水溶性。其次作为三唑、噁唑、吡唑、噻唑、四唑、酰胺等的重要生物电子等排体,咪唑环被广泛应用于各种生物活性分子的结构修饰改造,在药物化学领域具有巨大的发展潜力。喹诺酮是一类重要的以拓扑异构酶为靶点的合成抗菌类药物,在药物开发中发挥着重要的作用,相关工作众多,且已取得丰硕的研究成果。然而,随着近些年来喹诺酮类抗感染药物在临床上的广泛使用甚至滥用导致全球性的耐药菌株频发,严重危及人类健康,因此研发新型抗耐药性的抗菌药物迫在眉睫。大量文献表明基于喹诺酮的结构修饰改造是研发新型、高效、抗耐药性强抗菌药的有效途径之一。鉴于此,基于咪唑类化合物在国内外抗菌领域的研究与开发现状,设计合成了一系列新型的喹诺酮咪唑类抗菌化合物,探索了目标化合物的制备方法与条件,并对其进行了体外抗菌活性以及构效关系的研究,还对高活性的目标分子进行了细胞毒性和人血清白蛋白的体外运输研究,同时还探究了高活性低毒的目标分子的抗菌作用机制,主要工作总结如下:(1)新型喹诺酮咪唑类化合物的合成:分别以喹诺酮、环氧氯丙烷和邻苯二胺为原料,在乙腈做溶剂条件下经环化、亲核取代反应方便地得到化合物II-2a–c,再与不同取代的咪唑环及苯并咪唑环在乙腈为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下反应得到喹诺酮咪唑类化合物II-3a–j,II-6a–j,II-7a–b,II-8a–e,II-9a–e和II-10。(2)新型喹诺酮甲硝唑衍生物的合成:分别以喹诺酮、脂肪环胺、2-甲基-5-硝基咪唑为起始原料,在乙腈做溶剂条件下与环氧氯丙烷经亲核取代反应快捷有效地制备环氧化合物中间体III-2a–c,然后以乙腈为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下分别用2-甲基-5-硝基咪唑及其4-取代衍生物系列开环得到喹诺酮甲硝唑衍生物III-3a–i。(3)新型喹诺酮唑硫醚类化合物的合成:以喹诺酮和巯基咪唑、巯基三唑、巯基四唑为起始原料,在乙腈做溶剂条件下经开环反应方便地得到喹诺酮唑硫醚类化合物IV-3a–c与IV-4a–f。氨基硫脲与苄卤IV-6a–b在乙醇为溶剂以及碳酸钾做催化剂的条件下与喹诺酮中间体IV-2a–c经开环反应制备喹诺酮三唑硫醚类新化合物IV-5a–f。(4)新型喹诺酮苯并咪唑类化合物的合成:(i)以喹诺酮为起始原料,在甲醇做溶剂条件下经酯化反应高产率地得到化合物V-3a–b。在甲酰胺为溶剂和反应物的条件下分别反应制备喹诺酮新化合物中间体V-4a–b。化合物V-4a–b在乙二醇单甲醚为溶剂以及硫酸铜做催化剂的条件下与邻苯二胺经环化反应得到V-5a–b,最后再经水解脱甲基得到喹诺酮化合物V-6a–b;(ii)以(取代)邻苯二胺与氯乙/丙酸为起始原料,直接环化可高产率制得氯甲基苯并咪唑V-8a–f;邻苯二胺与烷基溴化物经N-烷基化生成苯并咪唑仲胺V-9a–h再环化可制得氯甲基苯并咪唑V-10a–h;邻苯二胺与取代卤苄经N-烷基化生成苯并咪唑仲胺V-11a–g再环化可制得氯甲基苯并咪唑V-12a–g;以上氯甲基苯并咪唑中间体进一步与喹诺酮反应可分别制得喹诺酮化合物V-13–16;(iii)以喹诺酮、2-氨基苯并咪唑和多聚甲醛为起始原料,在乙二醇单甲醚做溶剂条件下经曼尼西反应可方便地得到化合物V-17a–b;(iv)在乙二醇单甲醚做溶剂以及硫酸铜做催化剂的条件下化合物V-4a–b分别与邻苯二胺经环化反应制备喹诺酮类新化合物V-18a–b。(5)所有的新化合物结构均经1H NMR、13C NMR、IR、MS和HRMS等现代波谱手段证实。(6)研究了系列II中的中间体与目标化合物的体外抗细菌、抗真菌活性。活性构效关系显示大部分的喹诺酮咪唑醇类目标化合物均显示出较强的抗菌活性和较广的抗菌谱。尤其是喹诺酮唑醇类目标化合物II-8b对所测细菌和真菌均显示出强的抗菌能力,其抗菌活性远优于参考药物。(7)研究了喹诺酮咪唑醇类化合物II-8b抗菌作用机制。利用紫外、荧光光谱和DNA探针探索了高活性目标分子II-8b与MRSA DNA的相互作用,研究结果表明化合物II-8b和经典的抗菌药物喹诺酮与DNA以静电相互作用的方式不同,而喹诺酮咪唑醇分子II-8b是以作用力更强的作用方式与DNA碱基形成稳定的复合物,抑制细菌和真菌的DNA复制,从而起到抑菌作用;初步构效关系研究表明,咪唑环上2-硝基基团的存在对喹诺酮咪唑醇类化合物的抗微生物能力有重要影响;咪唑环上甲基的存在不利于化合物的抗菌活性;稠环苯并咪唑环对化合物的活性帮助不大,苯并咪唑环上硝基的存在有利于抗菌活性的提高。此外利用荧光光谱、紫外光谱等波谱手段研究了目标活性分子II-8b与人血清白蛋白的相互作用。通过II–8b–HSA体系的荧光猝灭机理、结合位点数、结合常数、热力学参数等,推断出II–8b–HSA结合是自发进行的,主要作用力类型为静电作用。(8)研究了系列III中的目标化合物的体外抗细菌活性和其p Ka值、细胞膜渗透性等理化性质以及体外细胞毒性。研究结果显示与参考药物相比,大部分的目标化合物均显示出较强的抑菌能力和较广的抗菌谱,尤其是喹诺酮甲硝唑衍生物III-3i活性远优于参考药物克林沙星,对所有测试细菌菌株的最低抑制浓度MIC值在0.25-16μg/m L之间。并且利用紫外可见分光光度法测试显示目标化合物具有适宜的p Ka值,为进一步新药研发打下了基础。与此同时,细胞毒性研究表明化合物III-3i对人胚肾HEK293细胞,小鼠胚胎成纤维MEFS细胞和小鼠成肌细胞C2C12均显示出较低的毒性。研究了喹诺酮甲硝唑衍生物III-3i与P.aeruginosa DNA相互作用以及初步抗菌作用机制。利用紫外光谱学方法研究的结果表明喹诺酮甲硝唑衍生物III-3i具有比参考药物诺氟沙星更强的与DNA键合的能力。(9)研究了系列IV的中间体和目标化合物喹诺酮唑硫醚类化合物的体外抗细菌活性和构效关系。抗菌活性研究显示大部分喹诺酮唑硫醚类目标化合物均显示出强的抗菌活性,尤其是目标化合物对革兰阴性菌、格兰阳性菌甚至耐药菌株MRSA均显示出强的抑制能力,并且筛选得到抗菌活性最优且抗菌谱最广的目标化合物IV-4e。现代分子模拟对接软件结果进一步证实化合物IV-4e可以与拓扑异构酶-DNA络合物中的DNA碱基形成多个氢键,从而使得杂合子IV-4e-拓扑异构酶-DNA形成的三元络合物更加稳定,从而起到抑菌作用。(10)研究了系列V的中间体和目标化合物喹诺酮苯并咪唑类化合物的体外抗细菌活性和构效关系。实验结果表明目标分子V-15m具有强的抗菌活性。进一步实验证实化合物V-15m具有良好的细胞膜渗透性,不仅可以抑制生物膜的形成并且能够破坏成型的生物膜,诱导MRSA产生耐药性的几率低于环丙沙星。分子对接模拟和V-15m与DNA相互作用实验结果表明化合物V-15m显示出比参考药物更强的结合力,从而使得“化合物V-15m-DNA-酶”络合更稳定,更有利于活性分子发挥药效。本论文共合成158个化合物,其中新化合物112个,包括喹诺酮咪唑醇类33个,喹诺酮甲硝唑衍生物12个,喹诺酮唑硫醚类15个,喹诺酮苯并咪唑52个。