曲妥珠单抗及靶向近红外荧光纳米探针在乳腺癌中的应用研究

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2020年乳腺癌全球新增病例首次超过肺癌,成为“全球第一大癌症”;同时它也是女性恶性肿瘤死亡的主要原因之一。虽然近年来乳腺癌治疗领域不断取得长足进步,但是,临床实践中仍然存在不少存在争议的问题,例如1年曲妥珠单抗辅助治疗是否为HER2 阳性早期乳腺癌的“标准”疗程。而且,目前乳腺癌治疗手段存在或这或那的不足,肿瘤复发和转移一直是亟待攻克的难题,因此,研发新型治疗方法也具有极大的现实需求。曲妥珠单抗可以显著降低HER2阳性乳腺癌的复发风险,改善患者预后。但是,曲妥珠单抗的最佳辅助治疗时程至今仍存争议。因此,我们基于现有临床研究数据,结合最新更新的研究结果,通过荟萃分析探索了短疗程和1年疗程曲妥珠单抗的疗效和心脏毒性对比,结果表明1年疗程可以显著改善患者的DFS(HR=1.13;95%CI=1.03-1.25;p=0.01;I2=0%)和 OS(HR=1.16;95%CI=1.01-1.32;p=0.03;I2=0%),证实了 1年曲妥珠单抗辅助治疗仍然是HER2阳性早期乳腺癌的标准方案。但是,1年疗程也会增加心脏毒性事件的发生率(OR=0.52;95%CI=0.43-0.62;p<0.00001),短疗程辅助治疗或许是伴随心脏基础疾病或复发风险较低患者的一个潜在选择。目前乳腺癌有多种成熟的治疗手段,例如包括曲妥珠单抗在内的靶向治疗和手术治疗等,但是它们也存在各种缺点,因此有必要开发新的治疗手段。而作为一种非侵入性治疗方法,光动力治疗由于毒性反应低和不易产生耐药性等优点而受到极大关注。本研究设计了一种D-π-A结构的新型近红外光敏剂TTRE以用于光动力治疗。通过光学性能表征测定、活性氧检测及双光子荧光成像等实验证明,TTRE具有近红外发射、斯托克斯位移大(175 nm)、光稳定性高和穿透能力强等特性,可作为高效的光敏剂用于双光子荧光和近红外荧光成像引导的光动力治疗。TTRE优异的光动力治疗性能在体内外实验中也得到了进一步证实,从而为开发新型荧光成像引导的光动力治疗提供更多选择。但是,由于传统光动力治疗缺乏靶向性,而其产生的活性氧则能够逆转具有靶向肿瘤细胞能力的曲妥珠单抗的耐药。因此,我们构建了新型光敏剂TTRE的结构类似物与曲妥珠单抗的结合,合成一种新的靶向近红外荧光纳米探针Tra-TTR-A,以期将这两种治疗手段进行组合互补。实验结果表明,Tra-TTR-A也具有近红外发射、斯托克斯位移大(210 nm)等特性,荧光成像优势显著。此外,Tra-TTR-A能够高效产生ROS,可靶向结合HER2受体,能够实现对HER2阳性乳腺癌的精准杀伤。因此,Tra-TTR-A有望开发用于乳腺癌的靶向荧光成像和靶向光动力治疗,实现乳腺癌诊疗一体化。
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