纳米药物递送系统在肿瘤治疗方面表现出许多独特的优势，比如载药量高、表面可修饰性强、在实体肿瘤组织中较好的渗透滞留效应等。因而纳米药物载体得到越来越多研究者的关注。然而，在临床应用方面，纳米药物并没有获得满意的治疗效果。这可能归结于以下两点原因:一方面纳米载体在体内药物递送过程中不可避免地遭遇一系列生理病理屏障，因而药物递送效率降低;另一方面肿瘤组织的异质性引起了治疗耐受性。因此，仅仅从细胞水平考虑，通过杀死肿瘤细胞来治疗肿瘤很难达到彻底治愈的目的。本文讨论了纳米载体在体内药物递送过程中所遭遇的一系列屏障，并构建了多种新型的纳米制剂，通过克服血液、肿瘤组织和肿瘤细胞等方面的多重屏障来提高药物的递送效率，改善肿瘤的治疗效果。　　首先，我们设计并合成了一种肿瘤微酸性环境下可脱落聚乙二醇(PEG)的纳米载体。通过将PEG与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)用苯甲酰亚胺键连接起来形成pH敏感的聚合物胶束。在血液循环中，PEG化的纳米粒子可稳定存在，到达肿瘤部位后，在pH为6.0-6.8的环境中，苯甲酰亚胺键逐渐断裂，PEG逐渐脱落，失去PEG保护的纳米载体与肿瘤细胞相互作用，纳米药物有效地进入肿瘤细胞。该药物递送体系同时提高了纳米药物的血液循环稳定性和肿瘤细胞的药物内吞。　　其次，我们将肿瘤微环境酸敏感的PEG整合到载基因的阳离子聚合物纳米复合物上实现了DNA的体内转染。首先合成两亲性阳离子聚合物聚乙烯亚胺(PEI)-聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)并与DNA复合形成阳离子复合物(PEI-PTMC/DNA)。然后制备了β-羧基酰胺功能化的PEG，并通过静电相互作用将其整合到PEI-PTMC/DNA表面形成PEG化的DNA复合物。由于PEG的隐形作用，纳米粒子具有良好的血液循环稳定性并能够特异地靶向到肿瘤。到达肿瘤部位以后，在pH为6.0-6.8的条件下，β-羧基酰胺水解，PEG脱落，失去PEG保护的阳离子复合物PEI-PTMC/DNA有效地进入肿瘤细胞并逃逸出溶酶体，最终实现了DNA的体内转染。　　然后，我们设计了一种基于lipid的杂合纳米胶束。该纳米胶束由pH敏感的前药DSPE-阿霉素(DOX)和DSPE-PEG构成。其所形成的疏水核中包载了P-糖蛋白（P-gP）抑制剂粉防己碱(TET)。该纳米药物表现出良好的血液循环稳定性，特异的肿瘤组织聚集性，并可以有效地渗透到肿瘤组织内部，改善药物的瘤间分布。在肿瘤细胞内溶酶体酸性环境的刺激下所包裹的药物被释放，释放的TET抑制了耐药的肿瘤细胞表面的外排泵，从而提高了DOX在肿瘤细胞内的累积。因此，在耐药的肿瘤治疗方面取得了良好的治疗效果。　　接着，我们针对肿瘤组织的难以渗透和低氧问题所带来的治疗耐受性，设计了一种新型的自携带氧气的可渗透型纳米光敏剂。该纳米制剂由两亲性的PEG-聚己内酯(PCL)通过双乳化法共包载人工氧载体全氟溴辛烷(PFOB)和光敏剂IR780制备而成，并在其表面进一步修饰了肿瘤渗透肽Cys-Arg-Gly-Asp-Lys(CRGDK)。纳米粒子表现出特异性的肿瘤富集效应，并可以渗透到无血管的肿瘤组织内部的低氧区域。在低氧区域，PFOB中大量溶解的氧气被释放出来，明显增强了肿瘤组织的光动力治疗敏感性。提高了肿瘤的光动力治疗效果。　　最后，我们针对上一个体系中PFOB携氧量有限的问题，制备了一种活性氧(ROS)敏感的聚合物纳米载体，并同时包载光敏剂IR780与低氧诱导因子(HIF-1)抑制剂强力霉素(Doxy)。结果表明，在低氧条件下，Doxy抑制了HIF-1的产生，进而降低了细胞内ATP的含量，扰乱了细胞内的氧化还原平衡，通过干扰低氧情况下肿瘤细胞的代谢，增强了细胞对光动力治疗的敏感性，提高了肿瘤的治疗效果。　　综上所述，本文制备了五种不同的纳米制剂，通过逐步地克服血液、肿瘤组织和肿瘤细胞等生理病理屏障，从而提高药物的递送效率，克服肿瘤治疗过程中所遭遇的治疗耐受性。实验结果表明，上述纳米制剂获得了较高的药物递送效率，在动物模型研究中显著增强了肿瘤的治疗效果，提高了药物的生物利用度，降低了药物的毒副作用，最终达到了高效低毒的治疗目的。