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第一部分单基因遗传性骨骼疾病的临床与发病机制研究目的：单基因遗传性疾病的研究为我们提供了一个极好的机会去了解基因功能及导致疾病发病的分子机制，也成为了近年来生命科学领域研究的热点之一。原发性厚皮性骨膜增生症（Primary hypertrophic osteoarthropathy；PHO）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，主要临床特征包括杵状指、厚皮及骨膜增生。我们之前的研究在国际上首先报告除HPGD突变外，PHO的另一个致病基因为SLCO2A1基因。目前，仅有20个SLCO2A1基因突变的PHO家系的报告，而且这些报告多是致病基因研究或个例分析，缺乏系统的基因型与表型分析。本研究目的在于研究一组PHO患者，总结其临床与生化特征。除PHO，本研究还包括多种单基因遗传性骨骼疾病。方法：以临床确诊的PHO及其他单基因遗传性骨骼疾病患者为研究对象，提取全部患者、健康家族成员及250例正常对照外周血进行基因组DNA抽提，应用PCR扩增致病基因全部外显子、外显子和内含子交界区，PCR产物进行直接测序。全部PHO患者、健康家族成员、10名健康对照的尿前列腺素E2（PGE2）和前列腺素E代谢产物（PGE-M）水平由竞争性酶免疫法进行测定。结果：我们对致病基因PCR扩增后进行直接测序，在PHO及其他单基因遗传性骨骼疾病患者中发现多个新致病突变，并且这些突变均未在250个健康对照中发现。我们发现所有PHO患者的尿PGE2和PGE-M水平都高于健康家族成员和健康对照，并且患者的尿PGE2随年龄增大而下降。结论：PHO患者高尿PGE2和PGE-M水平进一步支持PGE2是导致厚皮性骨膜增生症的原因。尿PGE2随年龄增大而下降提示了本病的自愈性倾向。本研究提示尿PGE2和PGE-M可用于辅助临床诊断、指导临床治疗和随访。此外，本研究还扩展了多种单基因遗传性骨骼疾病的致病基因突变谱。第二部分汉族人群血清25(OH)D缺乏现状、临床临床及遗传因素目的：维生素D状态不仅与骨骼健康相关，还与心血管疾病、糖尿病及癌症等相关。然而人群中维生素缺乏或不足的现象已呈全球化趋势，本研究调查上海市健康人群维生素D水平，分析其与甲状旁腺素（PTH）和骨转换标记物（β-CTX、OC和PINP）的关系，并探索维生素D缺乏的遗传原因。方法：募集上海市3108名健康汉族成人，用化学发光法进行血清25羟化维生素D[25(0H)D]、甲状旁腺素、骨转换标记物及其他生化指标检测，并进一步对参与维生素D合成、降解、转运等代谢通路15个候选基因95个单核苷酸多态性（SNP）位点进行检测。SNP的选择根据标签SNP以及已有文献报道的与血清25(OH)D水平有显著相关性的SNP。对候选基因SNP与血清25(OH)D水平的关系应用数量性状的关联分析，并对性别、年龄和BMI进行校正。结果：男性和女性血清25(0H)D平均值分别为（23.7±7.4）ng/mL和（20.7±6.9）ng/mL。男性维生素D缺乏[25(0H)D <20ng/mL]占30%，不足（20-30ng/mL）占54%；女性维生素D缺乏（<20ng/mL）占46%，不足（20-30ng/mL）占43%。Pearson相关分析显示25(0H)D与PTH、骨转换标记物间呈负相关关系。LOESS分析结果显示随着血25(0H)D水平升高，血PTH水平未出现平台。GC基因rs4588、rs2282679和CYP2R1基因rs10766197与健康汉族人群血清25(OH)D水平有显著相关性。携带3或4个这两个SNP的危险等位基因（GCrs4588-G和CYP2R1rs10766197-A）与不携带危险等位基因的人群相比，其维生素D缺乏[25(OH)D低于20ng/mL]的风险升高112%（OR=2.121,95%CI：1.586-2.836, p=6.1×10-8）。在线性模型分析中，每增加一个危险等位基因，就会导致血清25(OH)D水平降低0.935ng/mL(p=3.7×10-12)。单倍体分析发现GC rs705117rs2282679rs1491710的单倍体TGA与血清25(OH)D水平有显著相关性（beta=-0.15，p=0.000066）。结论：上海市健康人群维生素D缺乏现象非常普遍，低维生素D状态与高血PTH和高骨换转标记物相关。本研究结果表明GC和CYP2R1基因多态性可能是导致汉族人群血清25(OH)D水平差异的遗传因素。这些SNP位点可以作为孟德尔随机化方法的工具，而且也可作为潜在的药物靶点。