天然产物小檗碱作为一种季铵型异喹啉类生物碱,广泛存在于各种药用植物中,对多种肿瘤细胞具有很强的抗肿瘤活性,这决定了其在肿瘤防治和抗肿瘤药物的开发方面具有潜在的应用前景。但是由于小檗碱脂溶性、水溶性都比较差,在人体肠道中吸收差,大大限制了小檗碱充分发挥其抗肿瘤治疗的潜力。因此,设计和合成新的生物利用度高、活性强的小檗碱衍生物对于肿瘤防治和新药研发具有重要作用。研究发现,小檗碱反应生成9位酯化小檗碱衍生物有助于增强其抗肿瘤活性,这是因为化合物分子能够在体内被水解,形成既有正电荷季铵离子,又有负电荷酚离子的内铵盐,由于肿瘤表面具有明显的负电性,使得带正电荷的季铵离子可以集中在细胞表面,而带负电荷的酚离子则较容易进入带正电荷的肿瘤细胞,从而发挥其抗肿瘤作用。基于以上,本文对小檗碱C9位进行结构修饰,通过酯化反应设计合成了一系列9-O小檗碱衍生物,并研究了它们在24 h,48 h,72 h时对结肠癌RKO细胞,宫颈癌Hela细胞、肝癌Hep G2细胞、卵巢癌SKOV3细胞、乳腺癌MCF-7细胞、肺腺癌A549细胞、成骨肉瘤MG63细胞和Rattus norvegicus（褐家鼠）肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞的抗肿瘤活性。其主要研究内容如下:（1）肿瘤细胞的快速增殖过程中会表达大量生物素受体,因此我们设计将小檗碱与生物素连接,合成了生物素-小檗碱酯1,期望通过连接生物素靶向肿瘤细胞,提高小檗碱的抗肿瘤作用。同时为了减小空间位阻,通过酰胺反应和混合酸酐法进一步连接氨基己酸和对氨基苯甲酸连接链,合成了生物素-氨基己酸-小檗碱酯2和生物素-对氨基苯甲酸-小檗碱酯3。合成的生物素化小檗碱的结构通过核磁、质谱进行表征,抗肿瘤活性通过细胞毒性实验（MTT）进行检测。通过对化合物的细胞毒性进行检测得到,与小檗碱相比,化合物1在不同时间对He La、Hep G2、SKOV3和PC12细胞均表现出增强的抑制增殖活性,其中,对He La、Hep G2和PC12细胞表现出较强的抑制作用,在72 h时对PC12细胞表现出的抑制作用最强,其IC50值为1.54μM。说明小檗碱连接生物素能够增强对肿瘤细胞的抗肿瘤活性,但与选定的肿瘤细胞有关。与化合物1相比,化合物2在不同时间对RKO、He La和MCF-7细胞均表现出增强的抑制增殖活性,其中,在72 h时对MCF-7细胞的抑制作用最强(IC50=25.95μM);同时,与化合物1相比,化合物3增强了对RKO、MCF-7和PC12细胞的抑制增殖活性,其中,在72 h时对MCF-7细胞的抑制作用最强(IC50=53.61μM)。对比化合物2与化合物3对MCF-7的IC50值,可以看出,化合物2对MCF-7的抗肿瘤活性大于化合物3,说明减小空间位阻有利于增强生物素化小檗碱对MCF-7细胞的抗肿瘤活性,且中间的连接链越长,空间位阻越小,越有利于生物素化小檗碱靶向MCF-7细胞。（2）基于生物素化衍生物合成与之相对应的小檗碱衍生物,即合成了Boc-氨基己酸-小檗碱酯4和对氨基苯甲酸-小檗碱酯5,期望能够通过修饰氨基己酸和对氨基苯甲酸改善小檗碱的脂溶性,增加小檗碱的抗肿瘤活性。化合物的结构通过核磁、质谱进行表征,抗肿瘤活性通过细胞毒性实验（MTT）检测。细胞毒性实验表明,与小檗碱相比,化合物4对He La、Hep G2、SKOV3和PC12细胞均表现出增强的抑制增殖活性,其中,在72 h时对PC12细胞的抑制作用最强(IC50=6.57μM);化合物5对He La、Hep G2、SKOV3、MCF-7、MG63和PC12细胞均表现出增强的抑制增殖活性,其中,在72 h时对PC12细胞的抑制作用最强(IC50=7.25μM)。进一步对比化合物4和5对He La和Hep G2细胞的IC50值,可以看出,化合物4对He La和Hep G2细胞的抗肿瘤活性大于化合物5,这可能是与小檗碱修饰基团的脂溶性有关,修饰基团的脂溶性越大,其化合物的抗肿瘤活性增加越大。（3）与其它肿瘤细胞相比,化合物1-5在72 h对PC12细胞显示出的抗肿瘤活性最强,分别为1.54μM（化合物1）、9.76μM（化合物2）、5.77μM（化合物3）、6.57μM（化合物4）、7.25μM（化合物5）,可以进一步用来研究与神经系统相关的肿瘤。