目的:盐酸坦洛新是一种新型的α1A肾上腺素受体拮抗剂,1993年首次在日本上市。本品能显著改善前列腺增生引起的排尿困难和夜间尿频、残尿感等症状,可以超选择性地阻断膀胱颈、前列腺受体及被膜的平滑肌α1A受体、降低平滑肌张力、减少下尿路阻力、明显改善排尿症状,从而达到治疗前列腺增生症的目的,在同类药物中毒副作用最小,并对其它部位的α受体阻断影响很小,作用部位更为明确,因此它的α受体阻滞副作用更小。将盐酸坦洛新制成渗透泵型控制片,可有效地降低它的肝首过效应,提高生物利用度,减少服药次数,降低用药成本。方法:用单冲压片机制备片芯,以醋酸纤维素为包衣材料,PEG4000为致孔剂,丙酮:水(100:3)为溶剂配制包衣液,锅包衣法制备盐酸坦洛新双层渗透泵控释片。在文献和预实验基础上初步确定了包衣过程中的包衣温度、包衣锅转速和喷雾压力。对盐酸坦洛新双层渗透泵控释片的片芯含药层、助推层,衣膜组成,制备工艺,和体外释药条件等因素进行了单因素考察。并以相似因子法评价其体外释药曲线的相似性。在上述实验基础上选择药层中PEO的用量、助推层中促渗剂的用量、增塑剂和致孔剂的用量和包衣膜重量作为4个影响因素,分别选取3个水平,按L9(34)正交实验,采用加权评分法,以4、8、12小时的释放量为3个评分点确定优化处方。按优化处方制备盐酸坦洛新双层渗透泵控释片,进行体外释放度实验,得到累积释放的曲线。释放度实验依照《中国人民共和国药典》2005年版二部附录X C溶出度测定法第一法装置,以0.1mol/L的盐酸100 ml为释放介质,转速100 rpm,介质温度(37.0±0.5)℃,分别在1、2、4、6、8、10、12小时取液2 ml同时补充等体积同温释放介质,过0.45μm微孔滤膜后,续滤液作为供试溶液。另精密取盐酸坦洛新10 mg置100 ml量瓶中,定容摇匀后精密取1 ml定容于100 ml量瓶中,作为对照溶液。在下述色谱条件下,对对照溶液和供试溶液进行测定,按峰面积计算累积释放度。在文献和预实验基础上,建立了高效液相分析方法测定盐酸坦洛新。色谱条件:色谱柱为Kromasil C18 (250mm×4.6mm,5μm);流动相为甲醇-乙腈-磷酸溶液(30:20:50);流速为1.0 ml/min;检测波长为223 nm。对盐酸坦洛新双层渗透泵控释片进行了初步稳定性考察,影响因素实验包括高温、高湿、强光照射3个影响因素实验,分别在0、5、10天取样对其外观、含量、释放度进行考察。加速实验是在60℃下,相对湿度75%条件下分别在0、6个月取样对其外观、含量、释放度进行考察。体内药代动力学实验:以Beagle犬为实验动物,采用随机分组的方法将Beagle犬分为两组,分别口服给予盐酸坦洛新原料药和自制盐酸坦洛新双层渗透泵控释片,在预定的时间点取血,对血浆处理后进行分析,清洗一周以后进行交叉实验。用高效液相-荧光色谱法测定给药后不同时间点的血药浓度,采用非隔室模型方法计算各种药动学参数。结果:通过单因素考察和正交实验,筛选出压片工艺为片芯直径7 mm,硬度7～8 kg,片重140mg。包衣工艺为:包衣温度40℃,包衣锅转速35rpm,喷雾压力2 kg/cm2。最佳处方为:渗透压活性物质为氯化钠,包衣液中PEG4000是醋酸纤维素的10%(g/g),包衣膜重量是片芯的8%,醋酸纤维素的浓度为3%(w/v)。用HPLC法对盐酸坦洛新进行体外含量测定,其保留时间为4.5 min,辅料对测定无干扰,y=20858x-1961.3,r=0.9993,在1-8μg/ml的范围内,线性关系良好。日间精密度RSD为1.04～1.85%,日内精密度RSD为0.25～0.43%,回收率为98.96～100.12%。影响因素实验中,在92.5%的相对湿度下样品在5天和10天时吸湿严重,而在75%的相对湿度下样品在5天和10天时变化不大,10天后外观、含量和释放不变;在60℃和4500±500 lx强光照射条件下,10天后样品外观、含量和释放都不变。加速实验中,在6个月后样品外观、含量和释放均不变。药物动力学研究,其主要的药动学参数分别为:双层渗透泵片和原料药的Tmax(h)分别为4.67±0.76和3.33±0.92;Cmax(ng/ml)分别为89.34±4.02和228.99±18.58;MRT(h)分别为5.86±1.79和1.84±1.28。可见双层渗透泵片与原料药相比,药物达峰浓度的时间和MRT均延长,而峰浓度降低。结论:盐酸坦洛新双层渗透泵控释片具有显著控释制剂的释药特征,符合零级释放动力学模型,能够恒速释药12小时,重现性好,而且温度、湿度、光照不影响制剂的质量。同时建立了含量测定、释放度测定的方法,为考察质量提供了可靠方法。体内实验证明药物达峰时间和MRT均比原料药长,且峰浓度降低。