霉酚酸酯对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠的治疗作用及其机制研究

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【目的】本研究应用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)对多发性硬化(multiple sclerosis,MS)的动物模型—实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis ,EAE)大鼠进行治疗,通过观察实验动物的临床表现及中枢神经系统(central nervous system,CNS)病理改变,检测脾脏淋巴细胞增殖能力及中枢神经系统中细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的表达,探讨霉酚酸酯对EAE的治疗作用及其作用机制,为临床治疗多发性硬化提供实验依据。【方法】(1)采用豚鼠全脊髓匀浆和完全弗氏佐剂(complete freund’s adjuvant,CFA)制成的混合乳剂作为抗原,辅以同时皮内注射百日咳疫苗,复制Wistar大鼠急性EAE。(2)将实验动物随机分为3组,正常对照组、EAE模型组和MMF治疗组,每组12只。自免疫后第10天起,MMF治疗组以霉酚酸酯30mg·kg-1·d-1的剂量连续灌胃治疗1周,EAE模型组用等量生理盐水代替。(3)免疫后每日观察实验动物的体重变化并进行临床症状评分;免疫后第16天,3组各取部分大鼠处死。HE染色、Luxol Fast Blue-HE髓鞘染色、Bielschowsky轴突银染色及电镜检查观察中枢神经系统的病理改变;CCK-8法检测脾脏淋巴细胞增殖能力;免疫组织化学方法检测中枢神经系统中ICAM-1、VCAM-1和MMP-9蛋白的表达。各组其余大鼠观察至免疫后第30天处死,每天仍进行体重称量及临床症状评分,以了解整个病程变化。【结果】(1)建模大鼠出现的临床表现、病理改变均符合急性EAE的病变特点。(2)EAE模型组大鼠临床症状高峰评分为(2.83±1.27),体重下降最高值为(34.58±13.47)g,病程持续(16.33±1.15)d。MMF治疗组大鼠临床症状减轻,症状高峰评分为(1.75±1.12),体重下降最高值(24.67±8.42)g,病程持续(11.67±1.53)d,与EAE组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。HE染色显示,EAE组大鼠脑、小脑、脊髓的炎症细胞浸润评分分别为(2.50±0.55)、(3.50±0.84)、(3.83±0.41),经MMF治疗后相应部位评分分别为(1.5±0.55)、(2.00±0.63)、(2.17±0.98),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。Luxol Fast Blue-HE髓鞘染色显示,EAE组大鼠脑、小脑、脊髓的髓鞘脱失评分分别为(1.33±0.52)、(2.00±0.63)、(2.17±0.75),MMF治疗组相应部位评分分别为(0.83±0.41)、(1.00±0.63)、(1.17±0.41),两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。Bielschowsky轴突银染色显示,MMF组脊髓轴突损伤评分(1.00±0.63),与EAE组(1.83±0.75)相比,差异有统计学意义(P<0.05)。电镜结果示,MMF治疗组髓鞘与轴突的超微结构改变较EAE模型组明显减轻。(3)EAE模型组大鼠脾脏淋巴细胞刺激指数为(2.48±0.29),MMF治疗组刺激指数降低为(1.68±0.24),两组比较差异有统计学意义(p<0.05)。EAE模型组大鼠中枢神经系统中ICAM-1、VCAM-1阳性血管数及MMP-9阳性细胞率分别为(43.61±5.05)、(41.28±4.33)、(46.93±6.50)%,MMF组各指标表达情况分别为(10.89±1.76)、(11.39±2.08)、(20.58±3.34)%,两组间各指标比较差异均有统计学意义(p<0.05)。【结论】(1)本研究中复制的急性EAE模型成功、稳定、可靠。(2)霉酚酸酯对急性EAE具有明显的治疗作用,可有效改善EAE的临床表现,减轻中枢神经系统炎症细胞浸润,降低神经髓鞘的脱失和神经轴突的损伤。(3)霉酚酸酯治疗EAE的作用机制是多方面的,不仅与抑制免疫反应有关,还可能通过降低EAE中枢神经系统中ICAM-1、VCAM-1及MMP-9的表达发挥其治疗作用。
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