论文部分内容阅读
聚ADP核糖多聚酶1(PARP-1)是真核细胞中一种广泛存在的核酶,是PARP家族最早发现的成员,PARP-1是一种DNA损伤效应酶,DNA损伤会引起其高度活化,将NAD+做为底物合成ADP-ribose多聚体(PAR)后共价结合到受体蛋白上。研究表明PARP-1参与了很多促炎基因的转录调节。在真核生物中,基因的表达过程受到多个水平的调控,基因的转录后水平的调节已成为研究热点。转录后调控包括mRNA的稳定性,定位和翻译效率,其中mRNA稳定性的调节对于基因表达的调控非常重要。影响mRNA稳定性的因素有很多,主要包括5’端帽结构、3’端poly(A)尾、5’非翻译区(5’untranslated region,5’UTR)、3’非翻译区(3’untranslated region,3’UTR)等,其中3’UTR中的AU富集元件(ARE)以及ARE结合蛋白研究的较为透彻。很多细胞因子与炎症因子mRNA的3’UTR都具有ARE元件,这种不稳定子的存在影响着mRNA的稳定性,可与对应的ARE结合蛋白相互作用,从而实现在转录后水平上对炎症因子翻译和表达量的控制,进而极大的影响了炎症反应的进程,但具体机制尚不明确。另外这些ARE结合蛋白的翻译后修饰变化也会影响特异mRNA转录本的稳定性,如磷酸化修饰。但mRNA稳定性调节是个复杂精细的过程,除了磷酸化修饰,是否存在其他蛋白翻译后修饰影响mRNA结合蛋白的属性,相关的研究还十分有限。目前对PARP-1的研究大多数都围绕其对蛋白的翻译后修饰(即PAR化)与转录水平的调控上,近期有少量文献报道PARP-1参与了炎症因子在转录后mRNA稳定性水平上的调控,但其机理还有待进一步研究。我们的研究结果表明：PARP-1可通过IL-18mRNA的3’UTR区作为调控的顺式元件影响基因表达,并参与了LPS引起的炎性因子MIP-2mRNA稳定性的调节,还通过与ARE结合蛋白HuR共同作用影响MIP-2基因的转录后稳定性。我们的研究工作进一步探讨了PARP-1在转录后水平上调控mRNA稳定性的作用机制,希望为基因表达的表观遗传学调控机制增添新的内容,另外,对类似炎症等基因转录后调控参与程度高的疾病,抑制]PARP-1的活性可能成为一种新的治疗手段。