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维兰特罗是葛兰素史克公司研制的一种新型β2受体兴奋剂,用于治疗慢性阻塞性肺病,因其作用时间短,持续时间长、药效强、疗效显著、副作用小等优点,维兰特罗得到了广大患者的青睐,并逐渐成为治疗慢性阻塞性肺病的主流药物。
本论文在分析与总结已有的合成路线基础上,以水杨醛为起始原料,经过傅克酰化、醛基还原、德尔宾反应、氨基保护、羟基保护、手性还原、环合、烷基化反应、开环反应、脱缩醛反应、成盐等十一步反应得到维兰特罗三苯乙酸盐,收率27.8%,纯度>99%,ee>99%。同时,本论文研究了中间体N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(TM5)的结晶工艺。
傅克酰化反应中先将溴乙酰溴与三氯化铝搅拌络合1小时,然后滴加水杨醛,后处理过程调节反应体系pH至2,减少产物和三氯化铝的络合,提高了产品收率。通过实验优化后,无水二氯甲烷为溶剂,水杨醛、三氯化铝、溴乙酰溴物料配比为1∶4∶1.2,反应温度为40℃,反应时间为14小时,收率由68%提高到78%,纯度94.6%;在醛基还原反应中,通过研究发现采用醋酸/二氯甲烷(体积比1∶7)体系可以降低硼氢化钠还原活性,提高还原选择性。反应结束后向体系中加入水(7VAcOH)使产品析出,同时实现了水相的4次循环套用,收率89%,纯度97.5%。该方法简化了反应后处理步骤,减少了废水的产生,实现了绿色生产。通过实验优化,两步收率由48%提高到69%。
德尔宾反应中,乙酸乙酯母液不经处理即可套用5次,有效的减少了废液的产生,满足经济、绿色的生产需求;氨基保护反应采用四氢呋喃/水(体积比1∶1)体系,保证反应物处于均相体系。改变加料顺序和使用弱碱,简化操作步骤,减少副产物产生,降低Boc2O水解速度。通过实验优化,先加入TM3、Boc2O然后滴加碳酸氢钠溶液,TM2、Boc2O、NaHCO3物料配比为1∶1.2∶4,德尔宾反应与氨基保护两步收率85%,纯度98.3%。相比文献报道的76%提高了9%。
羟基保护选择对甲苯磺酸为催化剂,2,2-二甲氧基丙烷为1.2当量,70℃下反应3小时,产率90%,纯度99.7%;此外,中间体TM5采用冷却结晶的方式进行纯化,以满足手性还原的较高纯度要求,以异丙醚为溶剂,搅拌速度为100rpm,降温速率为1℃/min,结晶温度为0℃,收率88%,纯度99.7%;手性还原的关键是控制反应温度为-12℃。通过实验优化后,TM5、CBS、BH3-THF物料配比为1∶0.07∶2.1,产率92.6%,纯度99.4%,ee>99%;环合反应中,以1.2当量的叔丁醇钾为碱,优化溶剂用量,反应结束后向体系加水(8VDMF)析出产物,产率87%,纯度99.5%。三步反应收率比文献报道的52%提高了10%。
为了使烷基化反应中价格昂贵的手性中间体转化完全,DMF为溶剂,化合物(a)为1.1当量,反应温度为30℃,反应时间为3小时,收率为92%,纯度为97.6%;三甲基硅醇钾常被用于是恶唑烷酮开环反应。通过实验优化后,三甲基硅醇钾为4当量,反应温度为70℃,反应时间为3小时,收率为92%,纯度为97.1%;脱缩醛反应中,0.5mol/L稀盐酸脱除缩醛保护基得到维兰特罗,收率94%,纯度98.2%;通过调节pH至7,降低其在水中溶解度,保证萃取效果。烷基化、开环、脱缩醛反应三步产物不经提纯,直接进行下一步反应,最后维兰特罗在乙醇中与三苯乙酸成盐,代替了原研专利中所采用的三步产物均进行柱层析提纯的方法,操作简单,产物易分离,收率85%,纯度99.8%。
本论文通过核磁、高效液相色谱对维兰特罗三苯乙酸盐及其中间体进行了确认与表征。
本论文在分析与总结已有的合成路线基础上,以水杨醛为起始原料,经过傅克酰化、醛基还原、德尔宾反应、氨基保护、羟基保护、手性还原、环合、烷基化反应、开环反应、脱缩醛反应、成盐等十一步反应得到维兰特罗三苯乙酸盐,收率27.8%,纯度>99%,ee>99%。同时,本论文研究了中间体N-(2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二恶英-6-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(TM5)的结晶工艺。
傅克酰化反应中先将溴乙酰溴与三氯化铝搅拌络合1小时,然后滴加水杨醛,后处理过程调节反应体系pH至2,减少产物和三氯化铝的络合,提高了产品收率。通过实验优化后,无水二氯甲烷为溶剂,水杨醛、三氯化铝、溴乙酰溴物料配比为1∶4∶1.2,反应温度为40℃,反应时间为14小时,收率由68%提高到78%,纯度94.6%;在醛基还原反应中,通过研究发现采用醋酸/二氯甲烷(体积比1∶7)体系可以降低硼氢化钠还原活性,提高还原选择性。反应结束后向体系中加入水(7VAcOH)使产品析出,同时实现了水相的4次循环套用,收率89%,纯度97.5%。该方法简化了反应后处理步骤,减少了废水的产生,实现了绿色生产。通过实验优化,两步收率由48%提高到69%。
德尔宾反应中,乙酸乙酯母液不经处理即可套用5次,有效的减少了废液的产生,满足经济、绿色的生产需求;氨基保护反应采用四氢呋喃/水(体积比1∶1)体系,保证反应物处于均相体系。改变加料顺序和使用弱碱,简化操作步骤,减少副产物产生,降低Boc2O水解速度。通过实验优化,先加入TM3、Boc2O然后滴加碳酸氢钠溶液,TM2、Boc2O、NaHCO3物料配比为1∶1.2∶4,德尔宾反应与氨基保护两步收率85%,纯度98.3%。相比文献报道的76%提高了9%。
羟基保护选择对甲苯磺酸为催化剂,2,2-二甲氧基丙烷为1.2当量,70℃下反应3小时,产率90%,纯度99.7%;此外,中间体TM5采用冷却结晶的方式进行纯化,以满足手性还原的较高纯度要求,以异丙醚为溶剂,搅拌速度为100rpm,降温速率为1℃/min,结晶温度为0℃,收率88%,纯度99.7%;手性还原的关键是控制反应温度为-12℃。通过实验优化后,TM5、CBS、BH3-THF物料配比为1∶0.07∶2.1,产率92.6%,纯度99.4%,ee>99%;环合反应中,以1.2当量的叔丁醇钾为碱,优化溶剂用量,反应结束后向体系加水(8VDMF)析出产物,产率87%,纯度99.5%。三步反应收率比文献报道的52%提高了10%。
为了使烷基化反应中价格昂贵的手性中间体转化完全,DMF为溶剂,化合物(a)为1.1当量,反应温度为30℃,反应时间为3小时,收率为92%,纯度为97.6%;三甲基硅醇钾常被用于是恶唑烷酮开环反应。通过实验优化后,三甲基硅醇钾为4当量,反应温度为70℃,反应时间为3小时,收率为92%,纯度为97.1%;脱缩醛反应中,0.5mol/L稀盐酸脱除缩醛保护基得到维兰特罗,收率94%,纯度98.2%;通过调节pH至7,降低其在水中溶解度,保证萃取效果。烷基化、开环、脱缩醛反应三步产物不经提纯,直接进行下一步反应,最后维兰特罗在乙醇中与三苯乙酸成盐,代替了原研专利中所采用的三步产物均进行柱层析提纯的方法,操作简单,产物易分离,收率85%,纯度99.8%。
本论文通过核磁、高效液相色谱对维兰特罗三苯乙酸盐及其中间体进行了确认与表征。