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背景和目的:蛛网膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage,SAH)是神经系统常见的一种脑血管急症,最常见病因是颅内动脉瘤破裂。尽管动脉瘤手术和神经重症监护技术不断提升,但SAH患者的病死率和致残率仍然很高。研究认为,早期脑损伤可能是SAH患者死亡和预后不良的主要原因之一。铁死亡(Ferroptosis)是2012年在《Cell》提出来的一种新的程序性细胞死亡方式,可能参与SAH早期脑损伤的发生发展过程。对于铁死亡的抑制则在众多研究中表现出明显组织保护的功效,并明确铁死亡这种新发现的细胞死亡模式是被氨基酸的代谢和铁的代谢共同调控的,最终通过氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)导致铁死亡的完成。我们已知Ferrostatin-1(Fer-1)是一种含有芳烷胺的抗氧化物小分子化合物,也是铁死亡的强效抑制剂,能通过抑制脂质过氧化而抑制铁死亡研究发现,铁死亡与多种常见的神经系统疾病如脑缺血、脑出血和脑外伤等引起的脑损伤密切相关。SAH与这些疾病有部分相似的病理机制,但铁死亡在SAH后早期脑损伤中的作用尚未被深入研究。因此,本研究旨在明确铁死亡在SAH中的激活情況,揭示铁死亡对早期脑损伤的影响,并探讨铁死亡特异性抑制剂的神经保护作用及机制,为SAH后干预细胞坏死提供新的靶点,最终提高SAH的治疗效果。方法:(1)采用血管内穿刺法建立大鼠SAH模型,使用透射电镜明确细胞死亡类型,并且检测组织铁水平和铁染色,获得SAH后脑组织发生铁死亡的可靠证据。(2)将动物随机分为control组、sham组、SAH组、SAH+Fer-1组和SAH+DMSO组,在SAH后30分钟经侧脑室注射单一剂量Fer-1或者DMSO,通过评估各组动物的脑底出血程度、神经功能状态、伊文思蓝检测和脑水肿程度,来评价Fer-1的神经保护作用。(3)在Fer-1的神经保护机制研究中,应用Western blot和实时荧光定量pcr(RT-qpcr)检测Prdx6在各组脑组织中的表达水平,通过检测丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)验证脑组织氧化应激水平。结果:(1)在SAH后24h,大脑皮层组织铁含量升高,透射电镜可见线粒体膜增厚和线粒体嵴紊乱,铁染色可见大量铁沉积于大脑皮质。(2)经侧脑室注射单一剂量Fer-1可以显著改善SAH后的血脑屏障破坏、减轻脑水肿,促进神经功能恢复。(3)与sham组相比,SAH组和SAH+DMSO组的Prdx6分子表达量和谷胱甘肽过氧化物酶水平降低,MDA水平升高(p<0.05);与SAH组相比,SAH+Fer-1组的Prdx6分子表达量和谷胱甘肽过氧化物酶水平明显增加,MDA水平显著降低(p<0.05)。结论:在SAH后24h,大脑皮层细胞存在铁死亡这一细胞死亡方式。侧脑室注射铁死亡抑制剂Fer-1治疗可以明显减轻大鼠SAH后的脑水肿、改善血脑屏障通透性,促进神经功能恢复。Fer-1不仅可以减轻SAH后早期脑损伤程度,而且在SAH后早期脑损伤中是通过促进Prdx6分子表达,降低氧化应激水平,从而起到神经保护作用。