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黄嘌呤氧化酶是体内尿酸生成反应的关键酶,它催化黄嘌呤生成尿酸及次黄嘌呤生成黄嘌呤。目前,已有两个黄嘌呤氧化酶抑制剂被FDA批准作为抗通风药物,即由Glaxo Smithkine公司于1963年上市的别嘌呤醇和由帝人公司于2009年上市的的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)非布索坦。非布索坦具有极好的治疗痛风效果,但其引起肝功能异常、头痛等副作用是无法被忽视的,因此研究开发新型低毒高效的非嘌呤类XOI具有重要的现实意义。我们课题组运用基于药效团模式的药物发现策略,发现了具有1H-咪唑-4-羧酸-5-酰胺结构的新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂LXM-7(IC50=1.32μM),从该化合物出发,我们围绕1H-咪唑-4-羧酸-5-酰胺结构骨架,分别针对C-4位苯酰胺的优势结构取代、C-5位羧酸基团的生物相容性置换以及咪唑环的成药性和结构新颖性优化三条途径,对这类新结构的XOI进行了系统的药效团探索和结构优化研究。第一类结构改造保持咪唑5-位羧酸不变,考察4-碳酰胺的氨基结构,包括5-羧酸苯胺的苯环上3-或4-位取代基结构对活性的影响;引入环丙胺,考察脂肪胺对活性的影响;引入肉桂胺,考察酰胺和苯基之间的距离对活性的影响。第二类结构改造依然保持咪唑5-羧酸不变,考察4-碳酰苯胺的苯环3,4-位双取代基的电性效应(C-3位)和亲脂性(C-4位)对化合物生物活性和脂溶性的影响;将苯胺衍生为吲哚胺,考察芳香性强弱对化合物活性的影响。由于羧基不易透过细胞膜,故第三类改造针对咪唑环上C-4位的羧基进生物相容性置换,以甲酰氨、甲酰肼、N-环丙基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-羟基甲酰胺进行衍生,考察活性与理化性质的平衡。第四类改造是对咪唑环进行结构衍生,以获得新的结构类型。我们将所合成的34个咪唑-4,5-二羰基衍生物对黄嘌呤氧化酶进行活性测试,结果显示,苯胺C-3位引入强吸电子基团(-CN、-NO2)组合苯胺C-4位引入亲脂性片段(烷氧基、卤素、脂肪胺)对活性是非常有利的,其中活性最好化合物2-19的IC50达5.5 nM;用环丙胺替代苯胺则化合物完全失活;用肉桂胺、5-氨基吲哚替代苯胺,化合物活性相对LXM-7提高了 1～2个数量级;羧基电子等排体的引入,化合物溶解性稍有提高,但活性略有降低;咪唑环的N上引入甲基则完全失活。