蛋白磷酸酶PP1去磷酸化Akt1的苏氨酸450号位点并调节其功能

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AKT信号通路在调控细胞增殖,分化和存活的细胞信号转导中发挥着非常关键的作用。之前的研究显示,AKT1的激活是由一系列的磷酸化过程所完成的:首先,AKT1的苏氨酸450号位点被JNK激酶磷酸化从而启动AKT1的激活;接着肌醇磷脂依赖激酶1(PDK1)磷酸化AKT1的苏氨酸308号位点,而AKT1的苏氨酸308号位点的磷酸化使得AKT1的丝氨酸473号位点得以暴露出来;最后,暴露出来的AKT1丝氨酸473号位点被多种激酶(如肌醇磷脂依赖激酶2或其它激酶)磷酸化从而使AKT1被完全激活。AKT1的激活过程由于磷酸化过程可逆从而是可逆的。在AKT1失活的过程中,含PH结构域的磷酸酶介导AKT1的丝氨酸473号位点的去磷酸化;此外,蛋白磷酸酶-2A去磷酸化AKT1的苏氨酸308号位点。然而,哪种磷酸酶介导AKT1的苏氨酸450号位点的去磷酸化从而使AKT1完全失活还不清楚。本研究在体外和体内证实了,蛋白磷酸酶1α是直接介导AKT1苏氨酸450号位点去磷酸化的主要磷酸酶,并参与调节AKT1的活性。首先,纯化的蛋白磷酸酶1α在体外直接去磷酸化AKT1;其次,免疫共沉降和胞内共定位实验显示蛋白磷酸酶1α与AKT1相互作用;再者,在两种不同的眼细胞系中过表达蛋白磷酸酶1α而不是蛋白磷酸酶2A导致AKT1的苏氨酸450号位点的去磷酸化;最后,用花萼海绵诱癌素A抑制蛋白磷酸酶1α的活性导致AKT1苏氨酸450号位点的磷酸化水平的增加。此外,本研究还证实了,蛋白磷酸酶1α所介导的AKT1的去磷酸化显著的调节了AKT1的活性,从而参与调控AKT信号通路下游基因的表达,促进细胞存活和调控晶体分化等生理过程。综上所述,蛋白磷酸酶1α作为主要的磷酸酶介导AKT1的苏氨酸450号位点的去磷酸化过程,而且调控AKT1的功能。
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