肌萎缩侧索综合征（Amyotrophic Lateral Syndrome,ALS）是一种由上运动神经元损伤累积到下运动神经元的神经退行性疾病。其发病机制是由于运动神经元发生凋亡,大脑无法控制肌肉运动,肌肉因缺乏锻炼而发生萎缩,ALS晚期病人会完全丧失行动能力,最后多死于呼吸肌麻痹导致的呼吸衰竭。ALS分为5%¹0%具有遗传特征的家族性ALS（FALS）和近90%的散发性ALS（SALS）两种。近20%的家族性ALS病人和5%的散发性ALS病人体内均发现SOD1基因的突变。SOD1（Cu,Zn-SOD）作为SOD超氧化物歧化酶的一种,主要存在于胞浆中,SOD1^G93A位点突变是ALS细胞及老鼠最常用的模型。神经元线粒体的功能退化和结构损伤是ALS最早发病特征之一,线粒体作为机体运动供能的细胞器,其结构损伤会导致抗氧化能力的丧失,易促进凋亡蛋白BAX在线粒体膜上形成线粒体通道,从而导致细胞色素C的释放,最终诱发细胞凋亡。死亡受体6（DR6）与ALS疾病的发生也存在密切的关系,已有研究通过免疫组化分析和Western实验证明DR6在ALS病人样本和ALS小鼠脊髓中表达量增加,并且DR6表达量的上调会促进运动神经元的变性退化。我们前期工作也证明:特殊定位于线粒体膜上的凋亡前体分子PSAP在DR6过表达诱导的细胞凋亡过程中是所必需的,PSAP蛋白表达量的降低能够抑制DR6过表达诱导的细胞凋亡。但是PSAP与ALS发病机制的关系尚不明确,本论文主要研究PSAP在SOD1^G93A过表达诱导的细胞凋亡中的作用。本研究发现,在小鼠运动神经元NSC-34细胞中过表达SOD1^G93A后通过CCK-8检测细胞活性会下降,AnnexinV/PI双染色实验和免疫印迹实验证明细胞发生了凋亡。通过siRNA干扰技术分别降低PSAP和BAX的蛋白表达量,结果表明:PSAP和BAX蛋白表达量的降低能缓解SOD1^G93A诱导的细胞活性下降,并且能够阻断PARP发生裂解以及Caspase-3活性的活化,证明PSAP和BAX在SOD1^G93A过表达诱导的细胞凋亡中起到重要作用。运用免疫沉淀技术（IP）发现在过表达SOD1^G93A情况下,BAX与SOD1会形成蛋白复合物,PSAP与BAX之间也存在相互作用,并通过线粒体分离方法证明了BAX-SOD1的形成是由于BAX在SOD1^G93A过表达引起的细胞凋亡过程中发生了从胞浆到线粒体膜的转移。之后通过BMH交联剂对PSAP-BAX蛋白复合物进行进一步的验证分析,发现BAX自身会在SOD1^G93A过表达过程中的形成多聚体。综上所述,PSAP在SOD1^G93A过表达诱导的细胞凋亡中是所必需的,降低PSAP蛋白表达量会提高SOD1^G93A过表达影响的细胞活性,减缓细胞发生凋亡的程度。并且在该凋亡过程中,PSAP也会和其他凋亡蛋白如BAX蛋白形成复合物共同发挥作用。本论文为揭示ALS发病机制提供了理论基础,对ALS的药物开发和临床应用提供了新的方法和思路。