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有机/无机杂化纳米粒子不仅具备有机化合物的智能性、生物相容性和生物降解性而且还兼顾了无机化合物的稳定性,作为药物载体引起了科研工作者的广泛关注。基于硅的聚合物纳米粒子具有制备方法简单,生物相容性好等优点使其成为有机/无机杂化体系研究的热点之一。然而,无机硅化合物的结构致密、稳定性高导致其在体内的解离常数低,在体内积累的硅纳米粒子会对人体的正常组织和器官产生一定的危害。因此,无机硅化合物在体内降解缓慢的缺陷严重制约了其作为载体材料在临床中的应用。目前在生物可降解硅纳米粒子的研究方面已经开展了许多工作,最常见的思路是利用刺激响应性的有机硅前驱体和正硅酸乙酯共同构建生物相容性好且具有环境响应性的二氧化硅纳米粒子。尽管这种方法在一定程度上促进了二氧化硅在体内的降解,但该方法在溶胶-凝胶(sol-gel)过程之后通常需要进行复杂多步的化学修饰,其制备过程较为繁琐。因此,进一步发展更为简单有效的方法来制备具有生物可降解性的硅纳米粒子无论是对基础研究还是应用转化都具有重要的研究价值和指导意义。为此,本学位论文设计并成功合成了具有还原敏感性的有机硅单体,并基于这一单体采用开环聚合(ROP)反应和可逆加成断裂-链转移(RAFT)自由基聚合反应相结合的方法构建了两亲性嵌段共聚物。通过核磁共振波谱(~1H NMR)和体积排除色谱与多角度激光光散射联用分析仪(SEC-MALLS)对聚合物的结构进行了表征,采用动态光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)研究了自组装胶束的尺寸和形貌,最后通过细胞毒性和流式细胞分析评价了载药纳米粒子在体外的抗肿瘤效果。具体研究内容如下:1.在论文的第二章,我们基于商品化的3-氨基丙基三乙氧基硅烷,设计和制备了一种具有还原敏感性的有机硅单体(2-((2-(甲基丙烯酰氧基)乙基)二硫烷基)乙基(3-(三乙氧基硅基)丙基)氨基甲酸酯,TESSPMA),该单体利用二硫键桥接可聚合的双键和可交联的硅前驱体部分。随后分别采用ATRP(原子转移自由基聚合)和RAFT两种自由基聚合技术对TESSPMA进行聚合,用~1H NMR和SEC-MALLS表征所制备聚合物的结构;接着基于TESSPMA单体构建具有原位交联能力的两亲性嵌段共聚物,并用DLS考察其自组装体的尺寸及尺寸分布,再通过向其胶束溶液中加入TEA得到具有交联结构的有机/无机杂化纳米载体材料。随后用10倍DMF对交联后的聚合物溶液进行稀释以检验聚合物胶束是否得到充分交联;为考察二硫键的引入能否促进载体材料在病灶部位的去稳定化,我们用DLS监测纳米载体在含10 mM谷胱甘肽(GSH)的PBS缓冲溶液中的粒径变化。本章我们优化了单体的合成方法,利用RAFT技术制备了两亲性嵌段共聚物POEGMA-b-PTESSPMA,并在该两亲性嵌段共聚物的基础上构建了核交联有机/无机杂化聚合物胶束。研究发现交联后的聚合物载体不仅具有良好的稳定性而且在模拟细胞内还原性环境下能够有效的去稳定化。作为载体材料在药物递送系统中具有潜在的应用价值。2.由于核交联过程中疏水内核的收缩会降低纳米粒子的载药量,在论文的第三章,我们基于TESSPMA、己内酯(ε-CL)和寡聚乙二醇单甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)构建了一种两亲性三元嵌段共聚物PCL-b-PTESSPMA-b-POEGMA,并在此基础上制备壳交联聚合物载体材料。通过DLS和TEM表征该两亲性嵌段共聚物自组装体的尺寸和形貌。为了实现胶束结构的充分而非过度交联,我们优化了三元嵌段共聚物中间链段PTESSPMA的聚合度,即在保证有效交联胶束结构的前提下选择PTESSPMA聚合度最小的聚合物来负载抗癌药物阿霉素(DOX),并考察载药有机/无机杂化纳米载体在体外的药物释放行为及对HeLa细胞的毒性。实验结果表明在10 mM二硫代苏糖醇(DTT)条件下所构建的有机/无机杂化纳米粒子通过二硫键的裂解在一定程度上加快了载体材料的去稳定化并提高了药物的累积释放量。3.为进一步促进有机/无机杂化纳米药物载体在病灶部位的去稳定化和实现更好的治疗效果,在论文的第四章,我们基于一种具有还原敏感性的双头试剂制备了主链和侧链上均含有二硫键的双还原敏感性的两亲性三元嵌段共聚物。选取与上一章工作中聚合度相似的聚合物,研究主链上二硫键的引入对其体外抗肿瘤效果的影响。实验结果表明,主链上二硫键的引入可以实现载药交联胶束在肿瘤细胞内还原性微环境中的完全解组装,进而增加了药物的累积释放量,极大提高了体外抗肿瘤效果。4.在论文的第五章,我们通过优化TESSPMA单体的结构,开发了第二种侧链仅含两个可交联官能团的还原敏感性有机硅单体2-((2-甲基丙烯酰氧基)乙基)二硫烷基)乙基(3-二乙氧基甲基硅基)丙基)氨基甲酸酯(DESSPMA),并~1H NMR和SEC-MALLS考察了用RAFT技术聚合DESSPMA的可控性。随后用含有二硫键的双头试剂制备了双还原敏感性的两亲性三元嵌段共聚物并优化了中间链段PDESSPMA的聚合度。通过DLS和TEM考察了聚合物胶束在交联前后的尺寸和形貌差异。最后以DOX为模型药物,研究了单体结构的变化对有机/无机杂化纳米载体的药物负载与释放以及对HeLa细胞毒性的影响。实验结果表明,用RAFT技术聚合DESSPMA具有良好的可控性;与上一章工作构建的纳米载体材料相比基于DESSPMA构建的有机/无机杂化纳米药物载体的载药量和体外抗肿瘤效果均明显提高。本章我们使用较少的硅基交联策略提高了有机/无机杂化纳米载体材料在体外的抗肿瘤效果。