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目的:血管生长因子受体-2(VEGFR-2)是抗血管生成治疗的重要靶点。本研究将新型 VEGFR-2抑制剂阿帕替尼(apatinib,APa)单药及与化疗药物紫杉醇(paclitaxel,PTX)不同时序联合,分别作用于裸鼠 A-549肺癌模型,观察阿帕替尼单药对非小细胞肺癌的疗效,以及阿帕替尼与紫杉醇联合使用是否具有协同作用,增强彼此的疗效,产生1+1>2的效果,初步探索两者最佳的联合用药方式并探讨其机制。 方法:建立裸鼠A-549肺癌模型,随机分成6组,每组15只。A:0.9%氯化钠溶液组(0.9%NS,D1~8)。B:单用阿帕替尼组(APa,D1~7)。C:单用紫杉醇组(PTX,D1)。D:联合用药组1(先紫杉醇后阿帕替尼组:PTX,D1;APa,D2~8)。E:联合用药组2(阿帕替尼与紫杉醇同时用药组:PTX,D1;APa,D1~7)。F:联合用药组3(先阿帕替尼后紫杉醇组:APa,D1~7;PTX,D8),开始治疗第一天为 D1。治疗结束次日行ELISA检测血清中VEGFR-2浓度;免疫组化法检测肿瘤组织中 CD31的表达,并计算肿瘤组织微血管数;TUNEL法检测肿瘤组织细胞凋亡;PET/CT扫描检测肿瘤组织SUV值,以对各组治疗效果进行评价。剩余小鼠继续观察至19天,观察肿瘤生长情况,绘制肿瘤生长曲线,计算肿瘤抑制率。 结果:1.荷瘤鼠肿瘤生长情况:1)肿瘤生长曲线:0.9%氯化钠溶液组肿瘤生长明显比其余五个用药组更快(P<0.001);联合用药组2(即阿帕替尼与紫杉醇同时用药组)较单用紫杉醇组肿瘤体积增长更慢(P=0.011);除此之外:联合用药组1、3分别与单用紫杉醇组相比无统计学差异(P>0.05)、单用阿帕替尼组与其余4个用药组相比无统计学差异(P>0.05)、三个联合用药组之间相比无统计学差异(P>0.05)。但仍可从肿瘤生长曲线上看出,联合用药组2较其余5组具有更强的抑制肿瘤生长的趋势。2)各组肿瘤平均体积和抑瘤率:0.9%氯化钠溶液组较其余各组肿瘤体积更大(P<0.001);三个联合用药组的抑瘤率均比单用紫杉醇组更高(P<0.05);三个联合用药组中只有联合用药组2与单药阿帕替尼组相比差异有统计学意义(P<0.05);三个联合用药组之间相互比较,差异无统计学意义(P>0.05),但单从数值上来看,联合用药组2肿瘤抑制率均较其余四个用药组更高。2.免疫组化微血管计数:0.9%氯化钠溶液组微血管计数最多(P<0.05);联合用药组2 MVD-CD31表达最低,除与联合用药组3相比外,与其余各组相比均有统计学意义(P<0.05);单用阿帕替尼组、单用紫杉醇组、联合用药组1三组相互间均无统计学差异。3.TUNEL法检测细胞凋亡:0.9%氯化钠溶液组凋亡细胞数最少(P<0.01);联合用药组2凋亡细胞数最多(P<0.01);单用紫杉醇组与单用阿帕替尼组两者相比无统计学差异(P>0.05),但两者分别与3个联合用药组比较,凋亡细胞数较少,差异均具有统计学意义(P<0.01);联合用药组1、3相比无统计学差异(P>0.05)。4.血清VEGFR-2水平:0.9%氯化钠溶液组 VEGFR-2浓度最高,其次是单用紫杉醇组(P<0.01);联合用药组2 VEGFR-2浓度水平最低(P<0.01);除联合用药组1、3之间差异无统计学意义,余各组间均存在统计学差异(P<0.05)。5. PET/CT扫描测SUV值:0.9%氯化钠溶液组SUV值最高(P<0.01),联合用药组2 SUV值最低(P<0.05);单用紫杉醇组SUV值较单独阿帕替尼更低,差异具有统计学意义(P=0.012);单用紫杉醇组分别与联合用药组1、3比较,差异无统计学意义(P>0.05)。 结论:1.单药阿帕替尼对非小细胞肺癌治疗有效:它能通过促进细胞凋亡、降低肿瘤组织的SUV值、降低VEGFR-2与MVD-CD31的表达,抑制肿瘤微血管生成,抑制肿瘤生长。2.所有阿帕替尼与紫杉醇联合用药组,分别与阿帕替尼单药组及紫杉醇单药组比较,其凋亡细胞数(P<0.05)和抑瘤率(P<0.05)更高,VEGFR-2浓度、MVD-CD31、和SUV值更低,从而具有更强的抗肿瘤效应。3.在阿帕替尼与紫杉醇不同时序联合用药组中,尤以阿帕替尼与紫杉醇同时用药组的抗肿瘤疗效最好,其肿瘤MVD-CD31表达、SUV值最低(P<0.05)、VEGFR-2浓度最低(P<0.05)、细胞凋亡数最高(P<0.05)、抑瘤率最高。