目的:N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体(NMDARs)在突触前和突触后膜中均有分布。已有证据表明,脊髓背角中的NMDA受体GluN2A亚基能够结合一种蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTPs)---SHP1;这种分子间的结合参与了炎性疼痛的形成。然而,在背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)神经元中,GluN2A与SHP1的相互作用及其意义尚不清楚。方法:本研究合成一段多肽链(简称TAT-pep-GluN2A),以特异性地阻断GluN2A/SHP1的分子结合,探讨GluN2A/SHP1在痛觉传递和维持过程中的作用;免疫组织化学法观察SHP1在DRG神经元中的分布;免疫印迹和免疫共沉淀法观察TAT-pep-GluN2A对GluN2A/SHP1的结合能力及对GluN2A蛋白酪氨酸磷酸化的影响;全细胞电生理学技术记录脊髓组织片AMPARs-mEPSCs的变化,观察外周给予TAT-pep-GluN2A对突触前兴奋性谷氨酸神经递质释放的调节作用;动物行为学检测TAT-pep-GluN2A对角叉菜胶(carrageenan)、完全弗氏佐剂(Complete Freund’s Adjuvant,CFA)和福尔马林(Formalin)诱发的炎性疼痛以及神经损伤(spared nerve injury,SNI)诱发的神经病理性疼痛的影响。结果:(1)免疫组织化学结果显示:SHP1分布于大鼠DRG神经元中,且与GluN2A亚基存在相互作用;(2)大鼠后足底皮下注射角叉菜胶可激活DRG神经元中的SHP1;(3)足底注射的TAT-pep-GluN2A多肽链可进入DRG神经元的胞体;(4)免疫沉淀结果显示:大鼠后足底皮下注射角叉菜胶,不仅可以使DRG神经元中GluN2A/SHP1的相互作用增强,同时能提高GluN2A亚基的酪氨酸磷酸化水平;(5)外周给予TAT-pep-GluN2A能够阻断GluN2A与SHP1的相互作用,降低GluN2A亚基的酪氨酸磷酸化水平;(6)电生理学记录结果显示:炎性大鼠外周给予TAT-pep-GluN2A(10 nmol)之后,突触前膜GluN2A对递质释放的调节作用会明显减弱;(7)行为学结果显示:外周给予TAT-pepGluN2A,能够剂量依赖性地缓解角叉菜胶诱发的炎性疼痛;(8)外周给予TATpep-GluN2A,能够剂量依赖性地抑制CFA诱发的炎性疼痛;(9)外周给予TAT-pep-GluN2A,能够剂量依赖性地抑制福尔马林诱发的双相“自发性”疼痛反应;(10)外周给予TAT-pep-GluN2A,能够剂量依赖性地缓解SNI诱发的痛觉过敏。结论:在DRG神经元中,GluN2A亚基是SHP1调节的重要底物;SHP1对GluN2A亚基的调节作用参与多种病理性疼痛的形成和维持;外周给予能特异性地阻断GluN2A/SHP1相互作用的多肽链TAT-pep-GluN2A可有效抑制病理性疼痛。