论文部分内容阅读
芍药甘草汤是出自张仲景《伤寒论·太阳篇》的名方,方中只有芍药和甘草两味中药。芍药甘草汤传统上通过口服给药,其疗效确切,对子宫平滑肌、胃肠道有药理作用,并且可止咳平喘、抗过敏、镇痛抗炎以及具双向性调节作用,用途广泛,但用药剂量大,有肠胃刺激作用,高血压和伪醛固酮症等不良反应,生物利用度较低。经皮给药可以避免肠胃的肝脏首过效应,提高药物的生物利用度。同时通过就近经皮局部给药,既可使药物达到皮下深层局部靶向组织,发挥其对外周神经抑制和局部直接作用,又可通过皮下毛细血管进入血液循环发挥全身作用。对于芍药甘草汤来说,选择经皮给药比内服更有优势。本文测定了芍药中的有效成分芍药苷,甘草中有效成分甘草酸的活性代谢物甘草次酸的体外经皮动力学参数。芍药苷在全皮和去角质皮肤的扩散系数分别为5.66×10-7和7.51×10-8,芍药苷在水中的溶解度高,导致角质层表面的浓度Cs为6.56×104μg/cm3,也比较大。芍药苷在未加促渗剂的水中透过行为即非常良好,较易透过皮肤。而甘草次酸角质层表面浓度较小,仅为572.71μg/cm3,并且角质层与活性皮肤间的分配系数为9.6,显示出甘草次酸脂溶性过大,不单角质层,活性皮肤也对甘草次酸透过有很强的屏障作用。本文采用非水溶剂系统并且加入有机碱促进甘草次酸透过。研究了有机碱与醇对甘草次酸的促渗作用,在未加入有机碱的情况下,肉豆蔻酸异丙酯(IPM)-醇系统可以显著提高甘草次酸的溶解度,例如应用IPM-乙醇系统中,甘草次酸的溶解度从30.91gg／ml增加到4.85 mg／ml,进而提高甘草次酸的累积透过量。加入有机碱以后,溶解度提高的并不明显,但是有机碱可以降低甘草次酸的表观分配系数,例如三乙胺可将油水分配系数的对数值(logP)从6.57变为1.62,增加甘草次酸在角质层与活性皮肤间的分配,提高累积透过量。通过电导率、1H NMR和FT-IR探究促渗机理,证明了在非水溶剂中加入有机碱之所以对甘草次酸产生促渗作用是由于形成了离子对。改变IPM-乙醇系统中乙醇的比例,发现溶解度随着乙醇的增加而增加,但是24 h累积透过量在加入大约5%乙醇时达到最大值,然后随着乙醇继续加入,透过量反而缓慢降低。显示出累积透过量的大小依赖于离子对的浓度和活度。在原有非水系统的基础上,制备了含药软膏,并研究了两者之间经皮的相互影响,芍药苷对甘草次酸有明显的促进作用,加入芍药苷以后,甘草次酸的透过量提高到未加芍药苷的1.7倍,但甘草次酸对芍药苷没有作用。