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目的:本研究通过腹腔注射左旋甲状腺素（Levothyroxine,L-Thy）构建甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism,简称甲亢）大鼠模型,并予以二氧化硫（Sulfur dioxide,SO2）及SO2生成酶抑制剂天冬氨酸异羟肟酸（L-aspartate-β-hydroxamate,HDX）进行干预,探讨气体信号分子SO2是否可通过PI3K/AKT1信号通路调控自噬从而改善甲亢大鼠心肌纤维化。方法:40只成年雄性SD大鼠随机均分为4组:正常组（Control）,L-Thy模型组（L-Thy）,SO2干预组（L-Thy+SO2）,HDX干预组（L-Thy+SO2+HDX）。在标准饲料喂养基础上,采用连续5周腹腔注射左旋甲状腺素（L-Thy,以生理盐水溶解,浓度为250ug/ml,剂量2ml/100g）造模;正常组以同等剂量生理盐水腹腔注射;L-Thy+SO2组和L-Thy+SO2+HDX组分别加予SO2供体Na2SO3/NaHSO3 85mg/Kg（使用前以0.54:0.18mmol/kg新鲜溶解于蒸馏水中）;L-Thy+SO2+HDX组另予SO2生成酶抑制剂（HDX）25mg/kg/week。造模完成心脏超声检测大鼠心脏结构,然后称量大鼠体重（BW）、心脏重量（HW）,并计算大鼠心脏重量指数（HW/BW）;Elisa法测血清TT3、TT4值及心肌组织SO2含量;Masson染色法检测大鼠心肌胶原纤维的沉积;透射电镜法观察大鼠心肌纤维及部分超微结构改变;Western blotting法检测相关蛋白表达水平。结果:1.Elisa结果示:L-Thy组大鼠心肌组织中的SO2含量较Control组下降,与L-Thy组相比,L-Thy+SO2组大鼠心肌中SO2的含量有所增加;而L-Thy+SO2+HDX组大鼠心肌中SO2含量较L-Thy+SO2组明显减少。2.与Control组相比,L-Thy组大鼠TT3、TT4值明显上升（P<0.05）;与L-Thy组相比,L-Thy+SO2组大鼠TT3、TT4值稍有下降,与L-Thy+SO2组相比,L-Thy+SO2+HDX组大鼠TT3、TT4值有所升高,但差异无统计学意义（P>0.05）。3.与Control组相比,L-Thy组大鼠BW明显减少,HW/BW值明显增加（P<0.05）;与L-Thy组相比,L-Thy+SO2组大鼠BW值明显增加（P<0.05）,HW/BW值有所减低（P>0.05）;而与L-Thy+SO2组相比,L-Thy+SO2+HDX组大鼠HW/BW值及BW值无明显差异。4.心脏超声示:与Control组相比,L-Thy组大鼠心功能受损,LVFS下降,LVEDD值和LVESD值明显上升（P<0.05）;与L-Thy组相比,L-Thy+SO2组大鼠心功能有所恢复,LVFS升高,LVEDD值和LVESD值降低较明显（P<0.05）;而与L-Thy+SO2组相比,L-Thy+SO2+HDX组大鼠LVFS明显下降,LVEDD值和LVESD值明显升高（P<0.05）。5.Masson示:L-Thy组较Control组的蓝染面积明显增大,心肌间质富含胶原纤维,且心肌细胞排列无序;与L-Thy组相比,L-Thy+SO2组蓝染面积减少,心肌间质胶原纤维相对较少,心肌细胞排列相对整齐;而L-Thy+SO2+HDX组大鼠心肌纤维化程度较L-Thy+SO2组明显加重。6.透射电镜示:与Control组相比,L-Thy组心肌纤维排列明显紊乱,线粒体及内质网均有受损,可见自噬体;与L-Thy组相比,L-Thy+SO2组心肌细胞排列相对有序,线粒体及内质网损伤较前改善,自噬体明显减少;而L-Thy+SO2+HDX组大鼠心肌受损程度较L-Thy+SO2组明显加重,自噬体有所增加。7.WB示:与Control组相比,MMP2、MMP3、CollagenIII、CollagenI、PI3K、AKT1、ERP72、CHOP和GRP78/BIP在L-Thy组中表达增强（P<0.05）,LC3II、Beclin-1、ATG5、ATG12、ATG16和TIMP2表达减弱（P<0.05）;与L-Thy组相比,L-Thy+SO2组大鼠心肌中MMP2、MMP3、CollagenIII、CollagenI、PI3K、AKT1、ERP72、CHOP和GRP78/BIP表达水平明显降低（P<0.05）,LC3II、Beclin-1、ATG5、ATG12、ATG16和TIMP2表达明显升高（P<0.05）;而L-Thy+SO2+HDX组大鼠心肌中MMP2、MMP3、CollagenIII、CollagenI、PI3K、AKT1、ERP72、CHOP和GRP78/BIP表达水平较L-Thy+SO2组上升（P<0.05）,LC3II、Beclin-1、ATG5、ATG12、ATG16和TIMP2表达水平下降（P<0.05）。结论:气体信号分子SO2可改善甲亢大鼠心肌纤维化,其机制可能与通过PI3K/AKT1信号通路上调自噬和抑制内质网应激有关。