【摘 要】
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喜树碱是来源于天然产物具有优异抗肿瘤活性的小分子化合物。喜树碱及其衍生物作为TopoⅠ特异性抑制剂,是抗肿瘤药物研发关注的热点。由于喜树碱水溶性差以及生理条件下的毒性因此不能直接应用于临床,经过结构改造得到的衍生物伊立替康、拓扑替康、贝洛替康已成功用于对结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等的治疗,也有十多个处于临床研究阶段的药物。氟原子因其特殊的性质受到重视,本课题组前期通过E环脱氧氟代反应在喜树碱21位
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喜树碱是来源于天然产物具有优异抗肿瘤活性的小分子化合物。喜树碱及其衍生物作为TopoⅠ特异性抑制剂,是抗肿瘤药物研发关注的热点。由于喜树碱水溶性差以及生理条件下的毒性因此不能直接应用于临床,经过结构改造得到的衍生物伊立替康、拓扑替康、贝洛替康已成功用于对结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌等的治疗,也有十多个处于临床研究阶段的药物。氟原子因其特殊的性质受到重视,本课题组前期通过E环脱氧氟代反应在喜树碱21位成功引入氟原子,得到以化合物11(见第一章)为代表的一类高活性氟代喜树碱衍生物,其稳定性得到增强,毒性减小。然而,其水溶性问题未得到解决。氨基甲酸酯片段在药物研发中有广泛应用,目前已有喜树碱10位氨基甲酸酯类衍生物的研究报道,但氟喜树碱类20位相关研究未见进展。本课题为解决化合物11的溶解性问题在20位设计合成出11个氨基甲酸酯类衍生物,对所合成化合物进行了HCT116和T24体外抗增殖活性以及TopoⅠ抑制活性测试,发现尤其是化合物a7值得进一步研究,稳定性研究显示a7稳定性高!通过Mannich反应在喜树碱进行结构修饰,已成功开发出水溶性喜树碱类衍生物拓扑替康,目前用于实体瘤的治疗。因此,我们应用Mannich反应为增强水溶性在21S-氟代-10-羟基喜树碱A环引入含氮基团,合成7个化合物。目前,这些化合物的抗增殖活性正在进行中。同时,本文对喜树碱衍生物研究进展等进行了综述。
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