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本文研究工作分为三部分：
第一部分：目的：在一个中国家系中对PKC的致病基因进行定位并筛查突变。
研究方法：
在中国浙江收集了一个PKC家系，共16例受试者(5例患病，11例正常人)。从16号染色体上选择了9个微卫星标记，对每例受试者进行基因分型，采用linkage软件计算每个遗传标记与疾病之间的两点LOD值以对PKC致病基因进行初步定位。从定位的区域选择10个候选基因，通过PCR-测序或PCR-变性高效液相色谱(PCR-DHPLC)的方法进行突变筛查。
结果：
两点LOD值在D16S3081处(57.79CM)最大，为1.21，单倍型分析表明D16S3093/D16S685/D16S690/D16S3081/D16S3080D16S411/D16S3136/D16S3112/D16S3057这九个遗传标记高度连锁，单倍型5-3-8-3-4-2-5-5-6几乎只出现在患者中。从该区域附近选择了10个候选基因进行突变筛查：包括电压依赖的钙通道蛋白γ-3亚基(cAcNG3)、白介素4受体α基因(IL4R)、腺苷酸环化酶7基因(ADCY7)、氨基酸磺基转移酶基因(STM)、磷酸酯酶4催化基因(PPP4C)、ATP结合盒C家族成员基因(ABCC11和ABCC12)、谷氨酸盐受体离子通道型N-甲基-D-天门冬氨酸盐亚基2A(GRIN2A)、溶质载体家族6成员2(SLC6A2)和溶质载体家族5成员2(SLC5A2)，未发现有意义的突变。
结论：
将PKC的致病基因定位在57.79CM～77.13CM(16p12.1-q13)之间的区域内，排除了CA(7NG3、IL4R、ADCY7、STM、PPP4C、ABCC11、ABCC12、GRIN2A、SLC6A2和SLC5A2基因作为PKC致病基因的可能。
第二部分：目的：采用巢式病例对照研究设计，以人类白细胞抗原(human leukocyteantigen，HLA)Ⅱ类基因和α干扰素抗病毒通路上α干扰素受体2(interferon αreceptor2，IFNAR2)基因和粘病毒抵抗蛋白A(myxovirus-resistance A，MxA)基因为候选基因开展干扰素治疗乙肝的药物基因组学研究。
研究方法：
以252例IFN α治疗的慢性乙肝患者为研究对象，应用聚合酶链反应.限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)方法，分析IFNAR2 rs2284551 G/A、rs2248202 C/A、rs4986956 T/C和MxA-88 G/T、-123 C/A、20 C/A、rs467558 C/T、rs469390 G/A基因多态性与干扰素治疗乙肝疗效的相关性；采用聚合酶链反应-序列特异性引物(PCR-SSP)方法探讨HLA-DQB1、DRB1基因多态性对干扰素治疗乙肝疗效的影响。
研究结果：
1.经过3-6个月的治疗后，治疗的总应答率为69.1％，其中完全应答率16.3％(41/252)，部分应答率52.8％(133/252)。
2.完全应答组和部分应答组患者基线ALT值显著高于无应答组(189.0IU/L&156.5IU/Lvs101.0IU/L，P=0.001)。完全应答者、部分应答者和无应答者问在性别、年龄和病毒基因型构成方面，均未见统计学差异(P>0.05)。
3.经多因素logistic回归分析，调整掉年龄、性别等混杂因素的影响后，DQB1<*>0501和DQB1<*>0303等位基因在应答组的频率显著低于无应答组(1.50％vs4.73％，P=0.03， OR=0.27， 95％CI=0.08-0.86； 17.07％vs26.35％，P=0.01， OR=0.55，95％CI=0.34，0.87)；DRBl<*>14等位基因在应答组的频率显著高于无应答组(5.99％vs1.35％，P=0.04，OR=4.65，95％CI=1.07-20.1 6)。
4.单倍型分析表明DRB1<*>09.DQA1<*>0302-DQB1<*>0303在应答组的频率显著低于无应答组(6.89％vs14.86％，P=0.005，OR=0.42，95％CI=0.22-0.82)。
5.经logistic回归调整掉混杂因素的影响后，应答组MxA20AA的频率显著低于无应答组(10.92％vs21.79％，P=0.03，OR=0.45，95％CI=0.22-0.94)。IFNAR2rs2284551、rs2248202、rs4986956的各基因型在应答组和无应答组的频率没有显著差异。
结论：
患者基线ALT高值与对IFN α的应答相关。携带MxA20AA、HLA-DQB1<*>0501、DQB1<*>0303和单倍型DRB1<*>09-DQA1<*>0302-DQB1<*>0303的个体对IFN α治疗效果可能较差；携带DRB1<*>14等位基因的个体可能对IFN α治疗的应答较好。本研究没有证据表明IFNAR2基因多态性与IFNα治疗乙肝的近期疗效相关。
第三部分：目的：以人群为基础的病例对照研究方法，以肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DQB1、DRB1为候选基因分析宿主遗传因素与中国人群HBV感染结局的相关性。
研究方法：
以196例慢性乙肝患者(chronic hepatitis B patients，CHB)、184例无症状慢性HBsAg携带者(chronic HBsAg carriers，CC)和143例白限性HBV感染者(spontaneously cleared subjects，SC)为研究对象，应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)和聚合酶链反应-序列特异性引物(polymerase chain reaction-sequencespecific primer,PCR-ssP)检测方法，分析TNF-α启动子区基因多态性与HBV感染结局的相关性。
在389例慢性乙肝患者、246例无症状慢性HBsAg携带者和198例自限性HBV感染者中采用PCR-SSP方法探讨HLA-DQB1、DRB1基因多态性对感染结局的影响。
研究结果：
TNF-α启动子区基因多态性与HBV感染结局的相关性以白限性感染者为对照进行病例对照研究，经logistic回归分析调整掉混杂因素的影响后，TNF-α-857TT在CHB组的频率显著低于SC组(9.18％vs 17.48％；P=0.03，OR=0.48.95％CI=0.24-0.94)。TNF-α-238G/A、-308G/A、-857C/T、-863C/A、-1031T/C组成的单倍型GGCAC在CHB组的频率显著低于SC组(8.16％vs13.29％，P=0.03，OR=0.58.95％CI=0.34-0.98)。以无症状慢性HBsAg携带者为对照进行病例对照研究，经logistic回归分析调整掉混杂因素的影响后，TNF-α-863CC基因型在CHB组的频率显著高于CC组(62.24％vs 45.11％，P=0.01，OR=1.85，95％CI=1.15-2.98)。TNF-α-238G/A、-308G/A、-857C/T、-863C/A、-1031T/C组成的单倍型GGCCT、GGCCC、GGTCT在CHB组的频率显著高于CC组(45.66％vs36.14％，P=0.008，OR=1.48，95％CI=1.10-2.01；13.27％vs7.61％.P=0.01，OR=1.86，95％CI=1.12-3.10；10.71％vs6.25％，P=0.04，OR=1.80，95％CI=1.03-3.16)。
研究结论：
综合以自限性HBV感染者和无症状慢性HBsAg携带者为对照开展的病例对照研究，本研究可得出如下结论：携带TNF-α-863CC、DQB1<*>03等位基因(DQB1<*>0301/4、<*>0303)、单倍型DRB1<*>11-DQA1<*>0501-DQB1<*>0301/4是乙肝慢性化的危险因素；携带TNF-α-857TT、DQB1<*>06等位基N(DQB1<*>0601、<*>0602、半0604)、DRB1<*>13的个体在HBV感染后不易于发生慢性化。