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骨质疏松症是由骨吸收作用和骨形成作用之间失去平衡导致的,主要表现为骨密度的下降和骨折风险的增加,这种现象在绝经后的妇女中尤为突出。治疗骨质疏松症方法包括抑制破骨细胞的骨吸收作用和促进成骨细胞的骨形成作用两种途径。现有的治疗骨质疏松症药物或多或少都有其缺陷,如二磷酸盐、降血钙素、雌激素等虽能够防止骨骼的进一步流失,但它们对于增加或恢复骨质的作用甚微。甲状旁腺素(PTH)能够增加成骨细胞数量和活力,是唯一的一个促进骨形成药物,但是具有增加骨肉瘤的发病率的副作用。因此,研发能够有效的恢复骨流失、促进骨折愈合且副作用小的新型抗骨质疏松药物具有重要意义。生物指导的化学分析和结构鉴定表明齐墩果酸(OA)及其糖苷是抗骨质疏松的活性成分,本实验室前期的研究表明齐墩果酸的喹喔啉衍生物对破骨细胞的形成有抑制效果。为了寻找活性更强且水溶性更好的抗骨质疏松的药物,我们设计并合成了一类新型的喹喔啉环上带有不同取代基、C-28位被酰胺修饰的齐墩果酸衍生物,通过NOE效应确了异构体的结构,采用MTT法初步评估了化合物对类成骨细胞的增殖作用。所有目标化合物结构都通过1H-NMR,13C-NMR, ESI-MS表征。一、齐墩果酸衍生物的合成本合成路线以齐墩果酸为母核经Na2WO4-H2O2氧化得中间体1,用t-BuOK/t-BuOH/O2进一步氧化得到中间体2,2与一系列的邻苯二胺衍生物反应得到相应的具有不同取代基的齐墩果酸喹喔啉衍生物3-7,化合物3-7和草酰氯反应生成相应的酰氯,后与一系列胺类或醇类化合物分别反应生成QOA([3,2b喹喔啉]齐墩果酸)类衍生物9-29。同时,将O2N-QOA的衍生物在Pd/C加氢的条件下还原硝基,又得到了一系列H2N-QOA的衍生物30-38,化合物11a和11b通过威廉姆逊反应得到39a和39b。二、NOE分析通过C8’-H和C23-H的NOE效应能够确定各种取代基在喹喔啉环上的位置,C8’-H [88.93 (d, J=2.3 Hz,1H)]和C23-H[δ1.46(s,3H)]的NOE效应,表明化合物(21a)的硝基取代位置应该在C7’位上；C8’-H [δ7.33 (d, J= 2.0 Hz,1H)]和C23-H [δ1.42(s,3H)]有空间NOE效应,表明化合物(39a) HOCH2CH2CH2O的取代位置在C7’上；C8’-H [δ7.86 (d, J= 7.5Hz,1H)]和C23-H [δ1.41(s,3H)]的NOE效应,表明化合物(39b) HOCH2CH2CH2O的取代位置在喹喔啉环的C6’上。三、活性评估成骨细胞是骨形成的主要功能细胞,负责骨基质的合成、分泌和矿化。我们采用MTT法评估了所合成的化合物及其关键中间体对类成骨细胞的增殖作用。结果表明大多数化合物相比空白组有增殖效果,其中,化合物31的增殖效果最好。本论文提供一类具有抗骨质疏松活性的新型齐墩果酸类衍生物,其进一步的生物活性筛选正在研究中。