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化疗仍然是当今最主要的治疗癌症的方法,但因毒副作用过大限制了临床应用。随着纳米技术的发展,越来越多的纳米材料应用于药剂学、生物医学等领域。其中新型纳米材料作为一种药物传递系统(Drug delivery system,DDS),能将药物定时、定量、定位地输送到靶部位,以达到最大的药效和最小的副作用的理想效果。纳米材料在抗肿瘤药物传输方面产生了革命性变化,成功解决化疗药物的毒性问题,改善了肿瘤的治疗现状。近年来,聚合物胶束、脂质体、纳米粒、纳米凝胶等纳米体系用于抗癌药物的靶向传递取得了大量研究进展,其中聚合物胶束是近十年中发展最为迅速和最有前景的药物载体之一。然而聚合物胶束在临床上应用中存在一些尚未彻底解决的问题,如靶向效率低,血液循环中的不稳定性和胞内释放的可控性差等。为此,我们以两亲性的苯乙烯-马来酸酐(SMA)为原材料,设计出cRGD肽修饰且壳交联的聚合物胶束(RSCMs),并得到以下实验结果:(1)RSCMs呈现较均一而规则的球形,其多分散系数低至0.087,平均粒径为106.1 nm。芘荧光探针测得RSCMs的临界胶束浓度(CMC)低至2.5μg/mL,反映了良好的稀释稳定性。核磁共振氢谱(1H-NMR)证明cRGD肽成功修饰到SMA胶束表面。通过比较,胱胺交联后的胶束具有更强的抗稀释能力和长期稳定性,并对刺激源二硫苏糖醇(DTT)具有还原响应性。(2)以阿霉素(DOX)为模型药物,研究SMA载药及释放特性。SMA胶束将DOX高效包载于疏水核心,其中包封率(DLE)高达72.1~82.7%(w/w),载药率(DLC)高达14.1~19.2%(w/w)。在模拟的生理环境的释放介质中,还原性壳交联的胶束的释药量极低,在24小时累积释药量不超过25%。而当加入一定浓度的谷胱甘肽(GSH)时,DOX大量释放,8 h小时累计释药率高达60%,呈现典型的氧化还原响应性的药物释放特性。(3)在B16F10细胞的MTT实验中,即使当浓度高达500 mg ml-1,RSCMs对细胞的增殖也没有明显的抑制作用(48 h,细胞存活率>80%),展现出良好的生物相容性。除此之外,cRGD-DOX-ss-M的IC50明显低于其他组,说明其能发挥更强的药效。利用荧光显微镜、激光共聚焦显微镜定性地观察了不同细胞内胶束的摄取情况,并用流式细胞仪定量地测定了胞内的药物荧光强度。通过定性和定量的分析,均证明cRGD-DOX-ss-M能提高药物的摄取率,具有主动靶向性和胞内刺激性控制释药的特性。尤其是在αvβ3过量表达的B16F10细胞中,靶标修饰的cRGD-DOX-ss-M能顺利进入胞内,并释放的大量药物到达胞核。而在阴性对照的Hela细胞并未出现这样的效果,这有力地证明cRGD-DOX-ss-M的主动靶向性是通过cRGD肽介导的。总之,cRGD肽修饰的还原响应性的胶束,为药物的靶向传递和控制释放方面提供了一个良好的技术平台,并有望发展成为一种优秀的靶向抗癌药传输系统。