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腹膜透析(Peritoneal Dialysis,PD)是临床上治疗急慢性肾功能衰竭.尿毒症病人的主要替代治疗方式之一。在开始进行腹膜透析的2—3年内,腹膜透析和血液透析的效果相当,而且还能够保留病人的残存肾功能,但长期腹膜透析病人经常发生腹膜纤维化(Peritoeneal Fibrosis,PF),腹膜丧失了正常的结构和功能,不能维持有效的充分的透析效果,制约了腹膜透析的应用和发展。
腹膜纤维化是各种原因引起的腹膜问题的最后转归。无论是反复发生的腹膜炎,还是非生理相容性的腹膜透析液与腹膜长期接触产生的糖基化产物,或者腹透液在加热处理过程中产生的降解产物,都是引起腹膜纤维化的可能原因。
腹膜纤维化的主要特征是细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)在腹膜的大量沉积,这些细胞外基质主要是由肌成纤维细胞(Myofibroblast,MyoF)分泌产生的。发生腹膜纤维化时大量的肌成纤维细胞在腹膜聚集,但正常时腹膜局部只有少量的肌成纤维细胞。间皮细胞是位于腹膜的数量最大的细胞群体,近年来研究发现问皮细胞向肌成纤维细胞的转分化(Epithelial-to-Myofibroblast Transdifferentiation,EMT)可能是肌成纤维细胞的重要来源之一。体外研究发现,转化生长因子β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)能够诱导腹膜间皮细胞形态变化并表达肌成纤维细胞的标志—平滑肌肌动蛋白(α-Smooth Muscle Actin,α-SMA)。腹透病人的腹膜活检标本也有类似的发现。
关于腹膜间皮细胞转分化和腹膜纤维化的分子机制,现在还没有公认的结论。有一些研究认为p38丝裂素原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)和蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)是可能的分子机制,但还没有被广泛证实。
TGF-β是强有力的致纤维化因子,也能够启动并完成整个的细胞转分化过程。已有大量的研究证实了TGF-β在腹膜纤维化的发生发展过程中的重要作用是勿庸置疑的。
近年来发现的Smads蛋白家族是介导TGF-β家族的下游信号通道蛋白,TGF-β的许多作用都是由这一通路而实现的,其中Smad2和Smad3是介导TGF-β作用的受体调节Smad蛋白。在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞中发现有Smads蛋白的存在,参与了TGF-β1诱导的细胞外基质的产生,可能在肾小球硬化纤维化中发挥重要作用。但在腹膜透析中,TGF-β/Smad信号通路是否被激活并参与了腹膜间皮细胞转分化和腹膜纤维化的发生,Smad2和Smad3的作用是否不同?目前国内外尚无大量文献报道。
本研究的目的就是探讨腹膜间皮细胞转分化和腹膜纤维化可能的分子机制,观察TGF-β/Smad信号通路在其中的作用,以及两种不同的受体调节蛋白—Smad2和Smad3的作用是否有差异。