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脂溶性维生素脂肪乳,是临床上应用十分广泛的肠外营养制剂,由互不相容的两相制成的一种热力学不稳定的体系。其物理性质受到众多因素的影响,容易导致乳滴聚集,而产生严重不良反应。因此,脂溶性维生素脂肪乳被列为高风险制剂。为了降低该制剂的制备和用药风险,本文采用药品质量源于设计（Quality by design,QbD）的理念,优化并制备脂溶性维生素脂肪乳,并对其质量控制方法、稳定性和安全性进行研究。第一章脂溶性维生素脂肪乳的QbD评价随着药品质量管理研究的不断深入,QbD理念被广泛运用于药物研发、仿制药研究与申报等制药领域。本章采用了QbD这一理念,对脂溶性维生素脂肪乳进行研究,目的在于优化处方和工艺,提高药品质量,缩短研究周期并降低生产成本。首先,建立脂溶性维生素脂肪乳的质量目标;根据其自身性质和质量分析工具确定关键的质量属性（Critical quality attributes,CQAs）,主要包括:药物含量、平均粒径、多分散系数（Polydispersity index,PDI）、大于5μm的大乳粒值（The volume-weighted percentage of fat greater than 5μm,PFAT5）、流变学性质、溶血磷脂和重金属含量;采用风险评估确定影响质量的关键可变因素为:油相、乳化剂、稳定剂、高压均质和灭菌工艺;对关键因素进行实验设计,优化处方和工艺参数,开发控制策略,以提高产品质量,并对全过程进行实时监控,持续改进工艺,确保质量的稳定性。第二章中心复合设计法优化脂溶性维生素脂肪乳的制备基于上述QbD评价,采用微射流高压均质技术制备脂溶性维生素脂肪乳。对影响脂肪乳质量的处方和工艺变量进行单因素考察。处方上,选用10%（w/v）注射用大豆油和中链甘油三酯（1:1,w/w）作为油相,采用Lipoid E-80为乳化剂,加入0.03%（w/v）的油酸钠作为稳定剂。在工艺方面,采用微射流均质机Mini DeBEE制备脂肪乳,121oC高压8 min为灭菌工艺。根据单因素考察结果可知,Lipoid E-80用量、均质压力和次数是影响产品质量的关键因素,对此采用中心复合设计法（Central composite design,CCD）进行实验设计,以平均粒径、PDI和PFAT5为评价指标,确定最佳的处方工艺为:1.2%（w/v）的Lipoid E-80为乳化剂,均质压力为10,000 psi,均质次数3次。第三章脂溶性维生素脂肪乳的质量控制方法研究为保证药品质量,对脂溶性维生素脂肪乳的质量控制方法进行研究。首先,通过对高效液相和超高效液相色谱法的定量限,线性范围,检测时间和成本进行比较,建立了一种简单、高效、可同时测定脂肪乳中的四种脂溶性维生素的含量测定方法。并测定了脂肪乳的粒径、Zeta电位、大乳粒PFAT5值、溶血磷脂含量、流变学性质和重金属含量,结果表明脂溶性维生素脂肪乳的粒径约217 nm,PDI值为0.125,Zeta电位为-35 mV,PFAT5小于0.05%,溶血磷脂小于0.5 mg mL-1,粘度小于21 mPa·s,重金属小于0.1 ppm(0.1μg mL-1),显示出良好的安全性和稳定性,满足脂肪乳的质量要求。第四章脂溶性维生素脂肪乳的安全性研究在安全性研究方面,进行了体外溶血性试验,结果表明脂溶性维生素脂肪乳在3小时内不发生红细胞溶血和凝聚,制剂可供注射使用。并且,对脂溶性维生素脂肪乳的溶媒稳定性和器材相容性进行研究,首先建立了一种高灵敏的液相质谱联用法测定脂肪乳中药物的含量,并考察粒径和PFAT5值的变化,结果表明脂溶性维生素脂肪乳在溶媒和输液器中24小时内药物含量、粒径和PFAT5值均无明显变化,显示出良好的稳定性和相容性。第五章脂溶性维生素脂肪乳的稳定性研究对脂溶性维生素脂肪乳的物理稳定性进行考察,通过影响因素试验、加速试验和长期放样试验可知,在40oC、60oC高温条件下,脂溶性维生素脂肪乳的外观不变,在指标范围内,pH值降低,药物含量降低,粒径增大;在4,000 lux强光10天、25±2oC加速12个月和6±2oC长期18个月试验期间,各指标满足质量标准要求,表明脂溶性维生素脂肪乳的稳定性良好。最后,本实验考察了脂溶性维生素脂肪乳在不同生物介质中的稳定性,以粒径及PDI值为评价指标,结果表明模拟生物介质中,葡萄糖和白蛋白对粒径和PDI值无影响,盐含量和粘度的增加可使脂肪乳的粒径和PDI值增大。结论:为了降低脂溶性维生素脂肪乳的风险,本文运用QbD理念,采用微射流高压均质技术结合中心复合设计法优化和制备脂肪乳。建立了一种可同时测定四种脂溶性维生素的含量测定方法,并增加溶血磷脂、PFAT5、流变学和重金属含量项目的测定,提升脂肪乳的质量标准。此外,通过溶血性试验,溶媒稳定性试验,器材相容性试验,制剂稳定性试验和生物介质稳定性试验,进一步地提高脂溶性维生素脂肪乳的安全性和稳定性。