【摘 要】
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基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)是一种由多组织细胞广泛合成分泌的蛋白,可调控基质金属蛋白酶的活性,在细胞活力、增殖和凋亡方面发挥着重要作用。尽管正常细胞系中TIMP
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基质金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMP1)是一种由多组织细胞广泛合成分泌的蛋白,可调控基质金属蛋白酶的活性,在细胞活力、增殖和凋亡方面发挥着重要作用。尽管正常细胞系中TIMP1通过结合膜上某些蛋白所介导的抑制细胞凋亡的通路已被部分阐明,其在癌细胞系中的病理机制至今仍不清楚。本研究中生物信息学分析、体外蛋白化学交联实验结果提示,四次跨膜蛋白超家族成员之一CD82,可直接与TIMP1发生结合,有可能是复杂的TIMP1受体或者受体的组成成分。我们的研究还发现,TIMP1与CD82在体外和体内癌细胞表面存在共定位。借助于细胞共培养系统模拟体内癌细胞微环境,我们观察到TIMP1在人胰腺癌PANC-1、乳腺癌MCF-7和直结肠癌LoVo细胞系中发生内化,而在人胚胎肾成纤维细胞系中却无此效应。对CD82进行RNA干扰可完全逆转内化现象。我们所做的一系列体外伤痕愈合实验和标记示踪实验表明,TIMP1(而非TIMP2)通过影响Akt信号通路降低细胞骨架重塑,特异性地抑制PANC-1细胞发生迁移而不影响其生长,并且很可能是MMP依赖性的。CD82沉默可逆转此作用。但是,过表达TIMP1不影响部分细胞系中CD82的转录水平。本研究首次揭示了游离TIMP1与癌细胞表面蛋白CD82的关系,即CD82与TIMP1直接结合,引发TIMP1的胞内运输、循环,最终激活胰腺癌细胞中抑癌信号转导通路。我们认为,对TIMP1/CD82轴的深入阐释将有助于我们更加清晰地认识并理解癌症的发展过程。
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