研究背景乳腺良性疾病(benign breast disease.BBD)为女性中最常见的乳腺疾病,占女性乳腺疾病的75%以上,其中乳腺良性增生性病变(benign proliferation breast disease,BPBD)在我国育龄女性中的检出率为15%-22%,在乳腺专科门诊中的检出率高达50%-70%,其发病率逐年升高,已成为困扰女性生活及健康的主要疾病。研究发现乳腺良性疾病与乳腺癌风险高度关联,是乳腺癌的危险因素之一,基于乳腺良性疾病的高发病率、易复发及其癌变可能,人们对于乳腺良性疾病的重视程度逐年升高。探索BBD与乳腺癌的关系,可为BBD患者的乳腺癌一级预防工作提供策略依据,为探索乳腺癌的发生发展奠定理论基础。乳腺良性疾病是多种乳腺疾病的总称,按照其癌变风险的高低可分为非增生性病变与增生性病变,后者包括不伴有非典型增生的增生性病变与非典型增生。目前较为一致结论认为,乳腺非增生性病变患者乳腺癌风险与普通人群无明显差异,而BPBD患者癌变风险较非增生性病变者显著升高。探究BPBD患者较乳腺良性非增生性病变患者癌变风险升高的原因,可为BPBD患者的健康指导提供科学依据,从而延缓甚至阻止BPBD的癌变,为乳腺癌的一级预防奠定基础,具有重要临床意义。影响乳腺癌发生的因素多种多样,本课题组前期研究表明,人口学特征、生活及饮食习惯、身高体重等人体测量学指标均与乳腺癌风险存在一定相关性。同为由正常向癌方向的转变,此类因素町能亦为BPBD较乳腺良性非增生性病变癌变风险升高的原因,故本研究拟针对此类因素与乳腺良性疾病癌变风险的相关性进行分析。乳腺癌危险因素可分为乳腺癌家族史、年龄等不可校正因素与饮食、肥胖、吸烟等可校正因素。人们无法对前者进行干预更改；而对于可矫正因素,人们则可根据意愿对其进行干预。显而易见,可校正因素临床意义更为重大。深入研究BPBD较良性非增生性病变癌变风险升高的可校正因素,尤其是分子水平的可校正因素,可为BPBD患者癌变的预防提供指导及药物靶点。肥胖是乳腺癌可校正危险因素之一,也是乳腺癌众多影响因素中分子水平研究较为深入的一员,国内外多数学者认为肥胖可升高乳腺癌风险。肥胖是种系统性炎性疾病,脂肪组织的功能不仅仅为储存脂肪,也可以通过内分泌、旁分泌等方式分泌许多种脂肪因子,脂肪因子被认为是肥胖和乳腺癌两者之间分子水平的纽带。在众多脂肪因子中,脂联素是唯一一种随肥胖程度增加而血浆水平降低的脂肪因子。越来越多的研究结果显示,脂联素可能是肥胖致癌的关键因素之一,与乳腺癌发病风险间存在一定关系,在乳腺癌的发生过程中发挥重要作用。本课题组前期研究亦表明,在绝经后女性的亚组中,脂联素是乳腺癌的保护因素。鉴于脂联素在乳腺癌发病中发挥的作用,我们推测其可能为BPBD较非增生性病变癌变风险高的分子水平原因。人体血浆中脂联素由高、中、低分子量脂联素等不同组分构成,各组分在生物学活性、对不同受体的亲和力等方面各不相同,而高分子量脂联素(high molecular weight adiponectin,HMWAPN)在2型糖尿病、炎症、代谢综合征、心脏病、恶性肿瘤等方面的研究中均具有一定的特殊性。本课题组通过1167对乳腺癌病例-对照研究发现,血浆总脂联素水平与乳腺癌风险无关,而血浆HMW脂联素水平与乳腺癌患病风险呈负相关。这说明脂联素不同组分对于乳腺组织的作用存在差异,HMW脂联素可能在其中发挥更重要的作用。故将脂联素各组分区分开,研究血浆总脂联素、血浆脂联素主要活性形式HMW脂联素以及脂联素分子构成(HMW脂联素／总脂联素比值)而非仅研究总脂联素与乳腺良性疾病癌变风险的关系十分必要。综上,本研究旨在探索人口学特征、生活及饮食习惯、身高体重等环境危险因素以及血浆HMW脂联素、总脂联素、HMW/总脂联素比值等分子水平因素是否为乳腺良性增生性病变较乳腺良性非增生性病变癌变风险高的原因,进而为乳腺癌的一级预防提供策略指导。研究目的1、探讨环境因素是否为乳腺良性增生性病变较非增生性病变癌变风险高的原因,分析各因素间的交互作用,为乳腺良性增生性病变癌变的预防提供理论支持。2、探索血浆总脂联素、HMW脂联素、HMW/总脂联素比值在BPBD组与乳腺良性非增生性病变组间水平的差异,探讨其是否为BPBD患者癌变风险高的原因,为BPBD癌变的预防提供分子靶点。研究方法1、病例对照研究采用11个省23家研究中心参加的以医院为基础的病例对照研究,以23家三级甲等医院住院治疗的女性为研究对象,按照病理结果划分乳腺良性非增生性病变组与乳腺良性增生性病变组,采用面对面访谈形式填写调查问卷,于病历中获得其B超、钼靶、病理等数据资料。2、酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆总脂联素、HMW脂联素水平采用人外周血总脂联素、HMW脂联素检测试剂盒对两组研究对象血浆中总脂联素、HMW脂联素水平进行检测。3、统计学分析方法本研究应用的统计学分析软件为SPSS22.0。采用配对t检验描述连续性数值变量,以均数士标准差(Mean±SD)、t值表示；采用Chi-square检验对分类变量进行描述,以n(%)、χ2表示。在a=0.05的水平上,使用非条件单因素Logistic回归分析将各因素及脂联素各组分与不同乳腺良性病变之间癌变风险差异的关系,对单因素Logistic回归分析后具有统计学意义的因素进行多因素Logistic回归分析,并对多因素分析后有统计学意义的各因素进行交互作用分析。研究结果1、研究对象的基本特征BPBD组共416例,平均年龄为45.58±7.62岁；乳腺良性非增生性病变组共166例,平均年龄为44.25±9.32岁。2、乳腺良性病变癌变风险相关的因素分析取a=0.05,单因素Logistic!回归分析发现,中心性肥胖(以腰臀比≥0.85)为乳腺良性疾病患者癌变的危险因素,经常饮茶、HMW/总脂联素比值升高为保护性因素,多因素分析后进一步证实,中心性肥胖(以腰臀比≥0.85为标准)(P=0.041,OR=12.566,95%CI,：1.105-142.861)为独立于饮茶等因素的危险因素,HMW/总脂联素比值升高(P=0.038,OR=0.629,95%CI：0.407-0.975)为独立的保护性因素。3、交互作用分析取ａ=0.05,中心性肥胖(腰臀比≥0.85)与饮茶间存在正交互作用(P=0.020,OR=1.227,95%CI：1.032-1.458),即在中心性肥胖的女性中,若不经常饮茶,若患者为乳腺良性增生性病变,则其癌变风险将增加。结论1、中心性肥胖(腰臀比≥0.85)、不经常饮茶为乳腺良性增生性病变较乳腺良性非增生性病变癌变风险高的原因之一。2、血浆中不同形式的脂联素组分对于乳腺良性疾病癌变风险的影响不同,血浆HMW脂联素、总脂联素水平与乳腺良性疾病癌变风险的差异无关；血浆HMW脂联素／总脂联素比值高是乳腺良性非增生性病变较乳腺良性增生性病变癌变风险低的分子水平原因之一。