【摘 要】
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背景:吗啡是临床上用于治疗癌症疼痛的常用镇痛药物,但是随着吗啡的多次使用会出现镇痛效果降低的现象,称之为吗啡耐受。除了镇痛作用降低之外,还会出现便秘、恶心呕吐、头晕嗜睡、呼吸困难、排尿困难等不良反应,严重影响着癌痛患者的生存质量,制约着吗啡的临床应用。目前关于吗啡耐受产生的原因及如何减轻吗啡耐受尚不明确。因此,明确吗啡耐受的原因及如何减轻吗啡耐受的研究具有重要的现实与理论意义。近年来,大量研究表明
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背景:吗啡是临床上用于治疗癌症疼痛的常用镇痛药物,但是随着吗啡的多次使用会出现镇痛效果降低的现象,称之为吗啡耐受。除了镇痛作用降低之外,还会出现便秘、恶心呕吐、头晕嗜睡、呼吸困难、排尿困难等不良反应,严重影响着癌痛患者的生存质量,制约着吗啡的临床应用。目前关于吗啡耐受产生的原因及如何减轻吗啡耐受尚不明确。因此,明确吗啡耐受的原因及如何减轻吗啡耐受的研究具有重要的现实与理论意义。近年来,大量研究表明,MAPK信号通路及胶质细胞在吗啡镇痛耐受的形成中发挥了重要作用。其中脊髓星形胶质细胞介导的JNK-c-Jun通路被证实在吗啡镇痛耐受的形成过程中起着重要的作用。丹参酮ⅡA是丹参酮中含量最高,活性最为稳定的成分,具有明确的抗氧化和抗炎作用,在心脑血管疾病、肿瘤等疾病的治疗中具有广大前景。有研究报道,丹参酮ⅡA可以通过降低IL-1β,IL-6和TNF-α细胞因子水平发挥抗炎作用,此外还可以降低脊髓背角内p-JNK的表达产生镇痛作用。因此提出设想,丹参酮ⅡA是否可以通过抑制吗啡耐受引起的JNK-c-Jun通路激活以及减轻炎症反应从而发挥缓解吗啡耐受的作用,以期为丹参酮ⅡA的进一步开发利用及缓解吗啡耐受临床应用提供实验依据。目的:本论文通过体内外实验来探究丹参酮Ⅱ A缓解吗啡耐受的作用及机制。方法:体内实验:采用大鼠吗啡耐受模型,利用热水甩尾法来评价丹参酮Ⅱ A缓解吗啡镇痛耐受的效果,使用ELISA法检测大鼠脊髓中IL-1β、IL-6和TNF-α水平从抑制炎症角度探讨丹参酮Ⅱ A的作用,使用免疫印迹法来测定各组大鼠的GFAP,JNK,p-JNK,p-c-Jun的表达,探索可能的作用机制。体外实验:原代培养大鼠星形胶质细胞,造成吗啡耐受模型,ELISA法检测细胞上清液中IL-1β、IL-6和TNF-α炎症因子水平,使用免疫印迹法来测定细胞GFAP,JNK,p-JNK,p-c-Jun蛋白的表达,探索丹参酮Ⅱ A缓解吗啡耐受的作用机制。结果:1.可以显著减少吗啡耐受模型大鼠脊髓中IL-1β、IL-6和TNF-α的水平,以及减少吗啡耐受模型大鼠脊髓p-JNK、p-c-Jun的表达;2.体外实验中发现,丹参酮IIA可以抑制吗啡耐受引起的星形胶质细胞的激活,抑制吗啡耐受引起的JNK、c-Jun的磷酸化以及IL-1β、IL-6和TNF-α炎症因子水平。结论:实验证明丹参酮ⅡA可以显著改善吗啡耐受引起的镇痛作用的降低,其作用机制与抑制JNK、c-Jun的磷酸化及减轻胶质细胞的激活引起的炎症反应有关,为丹参酮ⅡA的进一步开发利用及缓解吗啡耐受的临床治疗提供实验依据。
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