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目的:现有研究表明肥胖的发生会影响生物节律的表达水平,同时会造成肠道菌群失调,但是肥胖的生物节律与肠道菌群的相互关系却鲜有报道,本课题探索营养型肥胖模型大鼠肝脏Clock、Per3和Arntl生物钟基因以及Scd1非生物钟基因表达水平和肠道菌群的关系及葛根芩连汤（GQD）的调节作用,从生物节律角度上为GQD预防和治疗高脂饮食诱导的肥胖提供临床用药参考,为糖尿病前期的研究做临床参考。方法:为模拟人类高脂血症伴肥胖发生的饮食行为,本实验通过高脂饮食诱导营养型肥胖大鼠模型,对模型组与空白组分别给予高脂饲料和普通饲料,对造模成功后大鼠进行末端回肠组织病理切片、HE染色和WB实验。对模型进一步进行确定,模型组给予GQD干预,q-PCR（Taq Man）法检测大鼠肝脏的生物钟基因Clock、Arntl、Per3以及脂肪沉积相关酶Scd1基因m RNA转录表达水平。16S r RNA测序技术对大鼠肠道菌群DNA测序,最后,基于生物信息学手段分析生物钟基因Clock、Per3、Arntl以及非生物钟基因Scd1和肠道菌群的关系。结果:1.动物实验结果:给予60%高脂饲料1周后,体重、体长较空白组比较,有显著差异（P<0.01）,造模第4周,模型组的甘油三酯水平也显著高于空白组（P<0.01）,GOD干预后12周后,甘油三酯水平明显下降（P<0.01）。2.HE染色和WB结果:造模16周后,空白组大鼠回肠黏膜上皮细胞排列紧密,缺损少见。固有膜结构正常,无裂隙发生。肠壁肌层结构正常,与固有层结合紧密。模型组绒毛偏短,排列不均匀,绒毛间脂肪细胞多并且清晰可见。和普通饲料喂养的空白组比较,高脂模型组大鼠的盲肠claudin1、IAP、ZO1蛋白表达量下调,occluding两组表达差异不明显。3.q-PCR结果:给药后12周后,肥胖模型组大鼠肝脏Clock、Arntl基因表达高于空白组（P<0.05）,Per3、Scd1较空白组低（P<0.05）,GQD较模型组上调肝脏Clock、Arntl基因表达转录水平（P<0.05）,对Per3、Scd1的m RNA转录表达水平影响不明显（P>0.05）。4.16S r RNA结果:模型组与空白组相比较,菌群种类相同,但比例不同。空白组拟杆菌门最高（56.32%）、厚壁菌门其次（40.32%）、疣微菌门（1.99%）次之。模型组中厚壁菌门最高（57.00%）,拟杆菌门其次（33.84%）、疣微菌门次之（7.06%）。在属水平上两组差异较大,空白组norankf<sub>BacteroidalesS24-7group最高（38.59%）、Bacteroides其次（17.03%）、LachnospiraceaeNK4A136group（10.31%）次之、unclassifiedf<sub>Lachnospiraceae（4.02%）;模型组中norankf<sub>BacteroidalesS24-7group最高（23.83%）,Bacteroides其次（9.26%）、Clostridiumsensustricto1次之（7.65%）。药物干预后,阳性药组辛伐他汀（SIM）对肠道菌群几乎没有变化,与模型组菌群构造相似,GQD组对肠道菌群结构影响较大。5.Clock、Per3、Arntl生物钟基因以及Scd1基因和肠道菌群关联结果:与Clock成正相关的菌种有4种菌群:BacteroidalesS24-7group、Ruminiclostridium9、Anaerostipes、Tyzzerella、负相关的菌种有3种:vadin BB60group、Ruminococcus1、Turicibacter与Arntl成正相关的菌种有8种:Roseburia、Epulopiscium、Blautia、Lachnospiraceae、cellulosilyticus、muciniphila、Peptococcaceae、Ruminiclostridium9负相关的菌种有9种:Clostridialesvadin BB60group、Turicibacter、unclassifiedg<sub>Lactobacillus、Ruminococcus1、LachnospiraceaeUCG-010、Lactobacillusjohnsonii、Roseburia、leptumg<sub>norank、Ruminiclostridium与Per3成正相关的菌种有7种:Clostridialesvadin BB60group、Ruminococcus1、unclassifiedg<sub>Lactobacillus、Turicibacter、Lactobacillusjohnsonii、Lachnospiraceae、leptumg<sub>norank负相关的菌种有5种:LachnospiraceaeUCG-010、Epulopiscium、unclassifiedg<sub>Blautia、cellulosilyticus、Peptococcaceae与Scd1成正相关的菌种有3种:LachnospiraceaeNK4A136group、Lactobacillusjohnsonii、vadin BB60group负相关的菌种有4种:Ruminiclostridium9、cellulosilyticus、Ruminococcaceae、BacteroidalesS24-7group结论:1.高脂饲料诱导的营养型肥胖大鼠造模速度快、时间短。2.营养型肥胖大鼠回肠肠道壁细菌的附着能力下降,肥胖使大鼠肠道紧密连接蛋白claudin1、ZO1和IAP含量表达量下调,对occluding表达改变不明显。3.GQD能明显影上调营养型肥胖大鼠肝脏生物节律基因的表达,中、低剂量组影响给为明显。4.GQD对营养型肥胖大鼠肠道菌群的影响有差别,低剂量使用时,需达到一定时间后才改变菌群结构,中高剂量使用时,对肠道菌群影响迅速,且菌群更相似。5.Clock、Per3、Arntl生物钟基因以及Scd1基因对营养型肥胖大鼠肠道菌群影响较为重要的有Ruminiclostridium9且与Clock、Arntl基因成正相关,与Scd1成负相关,文献报道该菌群与体重的关系有待进一步确定;vadin BB60group与Arntl、Scd1基因成正相关,与Clock成负相关,文献报道与肥胖体重有负相关;Ruminococcus1、Turicibacter与Clock、Arntl基因成负相关,与Per3成正相关,文献报道与肥胖体重有正相关。