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绝经后由于卵巢功能逐步下降,雌激素水平减低,部分女性会出现身心和行为方面一系列症状群,称为绝经后综合征(postmenopausal syndrome, ICD-10: N95.1)。其中,绝经后女性的抑郁症状较普遍,轻重不一,重者达到抑郁症的临床诊断标准,可明显影响患者的身心健康。该类疾病通常为慢性发病,大部分表现为轻至中度抑郁症(ICD-10:F32.0, F32.1),容易被人们所忽视。随着人类寿命的延长,女性绝经后所度过的时间也相对延长。因此,绝经后女性抑郁症越来越受到人们的重视。既往的研究提示绝经后低水平的雌激素状态和疾病的发生有关,而临床关于雌激素或雌激素联合孕酮等是否具有抗抑郁疗效并未达成一致。同女性其他时期(如经前期焦虑性障碍)精神类疾病一样,绝经后女性抑郁症的发病也是多因素的。因此,深入探讨该病的病理生理学机制,可为临床诊断、靶向治疗抑郁症提供翔实、可靠地参考信息。作为脑内最重要的抑制性神经递质,Y-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)在人类大脑的日常生理活动、尤其是情绪调节和认知功能方面发挥着重要的作用。相关研究表明GABA含量的异常与多种精神类疾病的病理生理机制有关,如焦虑症、双相障碍、抑郁症及阿尔茨海默病等。随着研究的深入,人们发现抑郁症的发病机制与脑GABA能递质系统的异常密切相关。相关研究表明,GABA合成酶-谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase, GAD)以及GABA受体的功能均受雌激素、孕酮及其代谢产物的调节。在女性经前期、孕期及产后等不同的生理时期已有大量关于GABA的报道,如产后抑郁症、经前期综合征等。而关于绝经后女性抑郁症患者脑组织内GABA含量的活体研究少见有相关报道。无创性活体检测和量化体内各种代谢物的含量是氢质子振波谱技术(1H-MRS)的一大优势。随着磁共振技术的飞速发展,常规1H-MRS技术对于脑内代谢物的检测和量化,如天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、胆碱(Cho)、肌醇(mI)和乳酸(Lac)等越来越精准。目前,1H-MRS技术已在许多中枢神经系统(CNS)疾病中得到了广泛应用。但常规1H-MRS难以准确地对脑内含量低且与其他代谢物共振频率有重叠、如中枢神经系统主要抑制性神经递质GABA进行量化。新的波谱编辑技术,尤其是MEGA-PRESS (MEscher-GArwood Point RESolved Spectroscopy)序列的开发,使我们可以分离、量化活体脑组织内GABA含量。目前,MEGA-PRESS波谱序列已成功地应用于多个领域,如神经科学、疾病研究、药理学等。因此,本研究的主要目的是在3. OT MR扫描仪上,应用MEGA-PRESS序列测量绝经后女性抑郁症患者脑内前扣带回／内侧前额叶区域(Anterior cingulate cortex/medial prefrontal cortex, ACC/mPFC)、后扣带回区域(Posterior-cingulate cortex. PCC) GABA的含量,探讨绝经后抑郁症患者与年龄、体重指数及教育程度相匹配的健康女性相应区域内脑GABA含量是否存在差异。而谷氨酸(Glutamate, Glu)作为作为主要的兴奋性神经递质,亦与多种精神疾病病理机制有关。同样,常规’H-MRS技术只能检测谷氨酸-谷氨酰胺复合物(Glutamate-glutamine complex, Glx),无法精确反应Glutamate含量的真实水平。因此,本研究同时利用波谱编辑序列A-PRESS (Asymmetric Point RESolved Spectroscopy),对绝经后女性抑郁症患者和对照组志愿者脑Glutamate值进行初步的检测。论文分三部分,摘要如下：第一部分：MEGA-PRESS序列测量脑GABA含量可重复性研究目的：利用MEGA-PRESS序列检测正常志愿者脑内前扣带回／内侧前额叶区域(ACC/mPFC)、后扣带回区域(PCC)脑GABA含量,探讨GABA相对量化和绝对量化这两种方法的可重复性。材料与方法：研究对象为8名健康志愿者(男性1名,女性7名),均为右利手,平均年龄为45.6±10.7岁,年龄范围31-56岁。所用设备为飞利浦3.0 T MRI扫描仪(Achieva, TX, Best, The Netherlands),以8通道头线圈作为发射和接收线圈。磁共振仪扫描步骤如下：1)采用T1加权TFE序列来获得MR高分辨率三维大脑结构图像,用于感兴趣区(Vol ume of Interest, VOI)的定位以及图像分割；2)应用MEGA-PRESS序列采集研究对象前扣带回／内侧前额叶区域、后扣带回区域两个感兴趣区(VOI)的GABA波谱数据；3)以无水抑制的波谱序列采集相应VOI组织水的信号,以作为绝对量化的参考。8位志愿者均扫描2次,扫描间隔时间至少24小时。其中4名志愿者3周内连续扫描3次,间隔时间为1周。对T1加权结构图像的分割,采用FSL软件包,图像处理后得到脑灰质、白质和脑脊液三种成分的体积分数。最后,应用"Gannet"软件对MEGA-PRESS波谱数据进行自动后处理,得到脑GABA相对含量值GABA+/Cr和绝对含量值GABA+.数据处理采用SPSS17.0,计算相应的组间脑GABA含量的差异。结果：应用MEGA-PRESS,我们成功地采集了8名志愿者的前扣带回／内侧前额叶区域、后扣带回区域GABA波谱数据。经过"Gannet"软件处理后,GABA+峰都能良好的显示。4名志愿者3次扫描的结果无明显差异(ACC/mPFC:GABA+/Cr,p= 0.13；GABA+,p=0.74； PCC:GABA+/Cr,p=0.10；GABA+,p=0.22)；8名志愿者前后两次的测量结果亦无明显差异(ACC/mPFC:GABA+/Cr,p=0.32； GABA+,p=0.43；PCC:GABA+/Cr,p=0.19；GABA+,p=0.27).结论：两种量化方法比较结果显示,MEGA-PRESS技术在检测GABA信号上有良好的稳定性。第二部分绝经后女性轻至中度抑郁症患者脑内GABA含量的研究目的：应用MEGA-PRESS技术测量绝经后轻至中度抑郁症患者及年龄、体重指数、教育程度相匹配的健康志愿者脑内前扣带回／内侧前额叶区域(ACC/mPFC)、后扣带回区域(PCC)脑GABA含量,比较两组研究对象脑GABA含量有无差异。材料和方法：本研究共纳入19抑郁症患者(平均年龄：53.9±2.6)和22名年龄相匹配的健康对照组(HCs)(平均年龄：52.8±1.9岁)。两组研究对象均为自然绝经2年以上的右利手女性。采用汉密尔顿抑郁量表(17-item Hamilton Depression Scale,HAMD)对所有研究对象抑郁程度进行评估,同时采用汉密尔顿焦虑量表(14-item Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评估其焦虑症状的程度。扫描设备为3.0T飞利浦MRI扫描仪,步骤如下：1)采用T1加权TFE序列来获得MR高分辨率三维大脑结构图像,用于感兴趣区(Volume of Interest,VOI)的定位以及图像分割；2)应用MEGA-PRESS序列采集研究对象前扣带回／前额叶内侧区、后扣带回区两个感兴趣区(VOI)的GABA波谱数据；3)以无水抑制的波谱序列采集相应VOI组织水的信号,以作为浓度的参考。应用"Gannet"软件对MEGA-PRESS波谱数据进行自动后处理和量化。GABA的绝对浓度GABA+作为主要的结果。采用单因素方差分析(one-way analysis of variance, ANOVA)比较抑郁症患者组和健康对照组之间GABA+的含量差异,并应用Pearson相关系数评价抑郁症患者组脑内GABA+值与HAMD/HAMA分数及雌激素水平的相关性。结果：在前扣带回/内侧前额叶区域,抑郁症患者组脑GABA+含量低于健康对照组(1.16±0.15 vs.1.30±0.18),差异有统计学意义(F=7.22,p=0.01)。在后扣带回区域,抑郁症患者组脑GABA+含量略低于健康对照组(1.00±0.14vs.1.03±0.14),但无统计学意义(F=0.37,p=0.55)。相关性分析结果显示,抑郁症患者组前扣带回/内侧前额叶区域及后扣带回区域脑GABA+含量与HAMD/HAMA分数、雌激素水平均无明显相关性(p均>0.05)。结论：本研究表明绝经后女性抑郁症患者前扣带回/内侧前额叶区域脑GABA+含量明显减低,提示抑制性神经递质GABA-能系统的异常可能与绝经后女性抑郁症的发病机制有关。第三部分绝经后女性轻至中度抑郁症患者脑内Glutamate值的研究目的：应用A-PRESS技术检测绝经后轻至中度抑郁症患者及年龄、体重指数及教育程度相匹配的健康志愿者脑内前扣带回/内侧前额叶区域(ACC/mPFC)、后扣带回区域(PCC)脑Glutamate值,比较两组研究对象脑Glutamate值有无差异。材料和方法：18名抑郁症患者(平均年龄：53.9±2.6)和11名年龄、体重指数及教育程度相匹配的健康志愿者(平均年龄：52.7±2.3岁)参与本研究。所有研究对象均为自然绝经2年以上的右利手女性。研究对象抑郁症状程度用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)量表来评估,同时采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估其焦虑症状的程度。采用飞利浦3.0T MRI扫描仪进行数据采集：1)高分辨率三维大脑结构图像仍采用T1加权TFE序列来获取,用于定位感兴趣区和图像分割；2)应用A-PRESS序列采集与情绪调节相关的前扣带回/内侧前额叶区域、后扣带回区域的Glutamate波谱数据;3)应用“QUEST”软件对A-PRESS波谱数据进行后处理和量化。采用单因素方差分析(one-way analysis of variance, ANOVA)比较两组研究对象脑Glutamate值的差异,并应用Pearson相关系数评价抑郁症患者组脑Glutamate值与HAMD/HAMA分数的相关性。结果：在脑前扣带回/内侧前额叶区域,抑郁症患者组脑Glutamate值高于对照组(0.97±0.07 vs.0.92±0.06),有统计学差异(F=4.37,p=0.046)。在后扣带回区域,抑郁症患者组脑Glutamate值略高于对照组0.85±0.06 vs.0.84±0.03),但无统计学差异(p=0.623)。相关性分析结果显示,抑郁症患者组前扣带回/内侧前额叶区域及后扣带回区域脑Glutamate值与HAMD/HAMA分数无明显相关性(p均>0.05)。结论：绝经后女性轻至中度抑郁症患者组前扣带回/内侧前额叶区域脑Glutamate值较健康对照组增高。这一结果提示兴奋性神经递质Glutamate能系统的异常或可能参与绝经后女性抑郁症发病的神经生物学机制。