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吡咯并[2,3-d]嘧啶类叶酸拮抗剂Alimta是一种多靶向的抗癌药物,它能抑制至少五种叶酸依赖性酶:胸苷合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、叶酰多聚谷氨酸合成酶(FPGS)、甘氨酰胺核糖核苷酸转甲酰酶(GARTF)及C1-四氢叶酸合成酶(C1-S).。本文对Alimta进行了反合成分析,建立了合成该化合物的新方法,并对其合成进行了研究。以苯作为起始原料,经过Friedel-Crafts酰基化反应、黄鸣龙还原、皂化和酯化等合成了其关键中间体4-(4-乙氧基-4-氧正丁基)苯甲酸乙酯(6),收率为36.6%。利用KBH4/LiBr对化合物进行选择性还原得到4-(4-羟基正丁基)苯甲酸乙酯(7),以PCC氧化化合物7得产物醛,再用DDBA溴化而合成出溴代醛,它能和2,6-二氨基-4-羟基嘧啶进行环合反应合成4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸乙酯(10),通过皂化得到相应的羧酸形式11。以DEPC作为偶合试剂,使化合物11与谷氨酸二乙酯盐酸盐进行偶合,可得到化合物N-{4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二乙酯(12),该化合物经皂化反应后再酸化处理即可得到我们的目标产物Alimta。总收率4.8%。此外我们还设计了Alimta类似物并对其合成进行了研究。以N-Cbz-L-谷氨酸为起始原料,通过多聚甲醛,在对甲苯磺酸的催化下,形成噁唑烷酮中间体,对谷氨酸α-位羧基加以保护。该中间体以PCl3为偶合试剂,与对氨基苯甲酸甲酯作用合成出L-4-[3-[3-(苄氧羰基)-5-氧-1,3-噁唑烷-4-基]丙酰胺基]苯甲酸甲酯(15a),15a在甲醇钠的甲醇溶液中开环,再经过Pd-C脱Cbz保护可获得N5-(4-甲氧羰基苯基)-L-谷氨酸甲酯(17a),再用DEPC为偶合试剂,17a和化合物11偶合,我们得到了N2-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-N5-(4-甲氧羰基苯基)-L-谷氨酸甲酯(18a)。